Inflammasome je kompleks sastavljen od nekoliko proteinskih domena se nalazi u citosolu stanica, čija funkcija je da djeluju kao receptori i senzora za urođeni imunološki sustav. Ova platforma je obrambena barijera protiv ulaska patogenih mikroorganizama, što pokreće upalni odgovor posredovan aktivacijom kaspaze-1.
Nekoliko studija na miševima ukazuju na ulogu upala u pojavljivanju ozbiljnih bolesti za javno zdravlje. Iz tog razloga, proučavana je razrada lijekova koji utječu na upalno sredstvo za poboljšanje upalnih bolesti.
-
Struktura upale. Autor: Haitao Guo, iz Wikimedia Commons.
Inflammasomi induciraju upalne, autoimune i neurodegenerativne bolesti, poput multiple skleroze, Alzheimerove bolesti i Parkinsonove bolesti. Kao i metabolički poremećaji poput ateroskleroze, dijabetesa tipa 2 i pretilosti.
Otkriće je napravila skupina istraživača pod vodstvom dr. Tschoppa (Martinon 2002). Stvaranje ove strukture nastaje zbog indukcije imunološkog odgovora, čija je svrha uklanjanje patogenih mikroorganizama ili funkcioniranje kao senzor i aktivator staničnih upalnih procesa.
Sastavljanje ove platforme proizvodi stimulaciju propaspaze-1 ili propaspaze-11, koja tada uzrokuje stvaranje kaspaze-1 i kaspaze-11. Ovi događaji uzrokuju proizvodnju proupalnih citokina tipa interleukin-1, nazvanih interleukin-1 beta (IL-1β) i interleukin-18 (IL-18), koji potječu iz proIL-1β i proIL-18.
Inflammasomi su važne strukture, aktivirane različitim PAMP (molekularnim uzorcima povezanim s patogenima) i DAMP (molekularnim uzorcima povezanim sa oštećenjem). Oni induciraju cijepanje i oslobađanje proupalnih citokina interleukin-1 beta (IL-1β) i interleukin-18 (IL-18). Formiraju ih nukleotidni receptorski domen receptor (NLR) ili AIM2, ASC i kaspaza-1.
Aktivacija upala
Inflammasomi su vojnici koji se pojavljuju u staničnoj citosolu. Ova vrsta odgovora nastaje zbog prisutnosti sumnjivih uzročnika poput PAMP-a i DAMP-a (Lamkanfi i sur., 2014). Aktivacija receptora porodice NLO (citoplazmatskih nukleotida) stvara kompleks.
Neki primjeri su NLRP1, NLRP3 i NLRC4, kao i drugi receptori poput tzv. Odsutnog u melanomu 2 (AIM2). Unutar ove skupine upala koji je procijenjen u većoj mjeri je NLRP3, zbog velikog patofiziološkog značaja u zaraznim i upalnim procesima. Sudjeluju i adapter proteina ASC i efektor protein kaspaza-1.
Rođenje NLRP3
NLLP3 upalomaz nastaje kao odgovor na skupinu signala koji mogu biti bakterijske, gljivične, protozoalne ili virusne komponente. Kao i drugi čimbenici kao što su adenozin trifosfat (ATP), silicij, mokraćna kiselina, određeni toksini koji potiču pore, među mnogim drugima (Halle 2008). Struktura NLRP3 prikazana je na slici 1.
Upalom NLRP3 aktivira se različitim signalima, koji nalikuju vatrometu, koji signaliziraju ovoj strukturi da započne s radom. Primjeri su izlazak kalija iz stanice, proizvodnja kisiko-reaktivnih komponenata mitohondrija (ROS), oslobađanje kardiolipina, mitohondrijske DNA ili katepsina.
Molekularni signali povezani s patogenim (PAMP) ili inducirajućim opasnostima (DAMP) mikroorganizmima i proupalnim citokinima (kao što su TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-18) budiju NF-kB. To je signal za aktiviranje NLRP3 upale. On inducira proizvodnju NLRP3, pro-IL1β i pro-IL-18, i proupalnih citokina poput IL-6, IL-8 i TNF-α, između ostalih.
Sljedeći signal upućuje NLRP3 upaljivu da se sastavi, tako da se tada pojavljuje kompleks NLRP3 / ASC / Pro-kaspaza-1, obavještavajući kaspazu-1 da se mora aktivirati. Sljedeći korak inducira pro-IL-lp i pro-IL-18 da sazriju, a IL-lP i IL-18 potječu u svojim aktivnim oblicima.
IL-1β i IL-18 su citokini koji podržavaju upalni proces. Također, u kombinaciji s tim događajima mogu se pojaviti apoptoza i piroptoza.
-
NLRP3 aktivacijski modeli. Autor Rjoo317, iz Wikimedia Commons.
Funkcije upala
Upalom NLRP3 nalazimo se u makrofazima, monocitima, dendritičkim stanicama i neutrofilima. To može biti anđeo kada napada zarazne agense aktiviranjem upalnog procesa. Ili naprotiv, demon koji može potaknuti napredovanje raznih bolesti. To je uzrokovano neurednom i nekontroliranom aktivacijom kada je regulirano njeno reguliranje.
Upala je glavni akter u fiziološkim i patološkim bolestima nekih bolesti. Primjećeno je da je uključen u tegobe povezane s upalom. Na primjer, dijabetes tipa 2 i ateroskleroza (Duewell i sur., 2010).
Neke studije pokazuju da su autoinflamatorni sindromi nastali zbog problema u regulaciji NLPR3, koji uzrokuju vrlo duboku i poremećenu kroničnu upalu, očito povezanu s proizvodnjom IL-1β. Upotrebom antagonista ovog citokina bolest smanjuje njegove štetne učinke na pogođene osobe (Meinzer i sur., 2011).
Uloga upala u razvoju bolesti
Neka su istraživanja pokazala da su upale važni u oštećenju uzrokovanim tijekom bolesti jetre. Imaeda i sur. (2009) sugeriraju da NLRP3 inflamatom djeluje na hepatotoksičnost acetaminofena. Ove studije primjećuju da miševi liječeni acetaminofenom i nedostatak NLRP3 imaju manju smrtnost.
Upalom NLRP3 djeluje kao regulator crijevne homeostaze modulacijom imunološkog odgovora na crijevnu mikrobiotu. U miševima koji nedostaju NLRP3 količina i vrsta mikrobiota se mijenjaju (Dupaul-Chicoine i sur., 2010).
U zaključku, upala može s dobre strane djelovati kao molekularna platforma koja napada infekcije, kao i na tamnoj strani kao aktivator Parkinsonove, Alzheimerove bolesti dijabetesa melitusa tipa 2 ili ateroskleroze, ako nabrojimo samo neke.
Reference
- Strowig, T., Henao-Mejia, J., Elinav, E. i Flavell, R. (2012). Inflammasomi u zdravlju i bolesti. Priroda 481, 278-286.
- Martinon F, Burns K, Tschopp J. (2002). Upalama: molekularna platforma koja pokreće aktiviranje upalnih kaspaza i preradu proIL-beta. Mol Cell, 10: 417-426.
- Guo H, Callaway JB, Ting JP. (2015). Inflammasomi: mehanizam djelovanja, uloga u bolesti i terapeutici. Nat Med, 21 (7): 677-687.
- Lamkanfi, M. i Dixit, VM (2014). Mehanizmi i funkcije upala. Ćelija, 157, 1013-1022.
- Halle A, Hornung V, Petzold GC, Stewart CR, Monks BG, Reinheckel T, Fitzgerald KA, Latz E, Moore KJ i Golenbock DT. (2008). Upalamazom NALP3 uključena je u urođeni imuni odgovor na amiloid-beta. Nat Immunol, 9: 857-865.
- Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG, et al. (2010). NLMPP-upalomomi su potrebni za aterogenezu i aktiviraju ih kristali kolesterola. Priroda, 464 (7293): 1357-1361.
- Meinzer U, Quartier P, Alexandra JF, Hentgen V, Retornaz F, Koné-Paut I. (2011). Interleukin-1 koji cilja lijekove u obiteljskoj mediteranskoj groznici: serija slučajeva i pregled literature. Semin artritis Rheum, 41 (2): 265-271.
- Dupaul-Chicoine J, Yeretssian G, Doiron K, Bergstrom KS, McIntire CR, LeBlanc PM i sur. (2010). Kontrolom upalne kaspaze, crijevnom homeostazom, kolitisom i kolorektalnim karcinomom povezanim s kolitisom. Imunitet, 32: 367-78. doi: 10.1016 / j.immuni.2010.02.012