p53 je protein promotora apoptoze koji djeluje kao senzor staničnog stresa kao odgovor na hiperproliferativne signale, oštećenja DNK, hipoksiju, skraćivanje telomera i druge.
Njezin gen je u početku opisan kao onkogen, povezan s različitim vrstama raka. Sada je poznato da ima sposobnost supresije tumora, ali da je ključan i za preživljavanje stanica, uključujući stanice raka.
Struktura proteina p53 (Izvor: Banka podataka o proteinima. David Goodsell. Via Wikimedia Commons)
Ima sposobnost zaustavljanja staničnog ciklusa, omogućavajući stanici da se prilagodi i preživi patološka oštećenja, ili u slučaju nepovratnog oštećenja može pokrenuti stanični samoubojstvo apoptozom ili "senescencijom" koja zaustavlja diobu stanica.
Protein p53 može regulirati različite stanične procese na pozitivan ili negativan način, održavajući homeostazu u standardnim uvjetima.
Katalogiziran kao faktor transkripcije, p53 djeluje regulirajući transkripciju gena koji kodira za ciklin-ovisnu kinazu p21, odgovornu za regulaciju ulaska u stanični ciklus.
U normalnim uvjetima stanice imaju nisku razinu p53, budući da je ta, prije aktiviranja, u interakciji s MDM2 proteinom, koji djeluje kao ubikvitin ligaza, označavajući je za razgradnju u proteasomima.
Općenito, stres uzrokovan oštećenjem DNA dovodi do povećane fosforilacije p53, što smanjuje vezanje proteina MDM2. To dovodi do povećanja koncentracije p53, što mu omogućava da djeluje kao transkripcijski faktor.
P53 se veže na DNK da bi djelovao kao transkripcijski faktor, inhibirajući ili promovirajući transkripciju gena. Sva mjesta DNA na koja se protein veže nalaze se u 5 'području konsenzusnih sekvenci.
Struktura
Struktura proteina p53 može se podijeliti u 3 regije:
(1) amino-termin koji ima područje aktiviranja transkripcije; 4 od 6 poznatih mjesta fosforilacije radi regulacije proteina nalaze se tamo.
(2) Središnja regija koja sadrži blokove visoko očuvanih sekvenci na kojima se nalazi većina onkogenih mutacija.
Ovo područje potrebno je za specifično vezanje p53 na DNA sekvence, a primijećeno je da postoje i mjesta vezanja za metalne ione, za koje se čini da održavaju konformacijske rasporede proteina.
(3) karboksilni terminal, koji sadrži sekvence oligomerizacije i nuklearne lokalizacije; na ovom kraju nalaze se još dva mjesta fosforilacije. Znanstvenici su ovu regiju opisali kao najsloženiju p53.
Karboksilni terminal p53 sadrži područje koje negativno regulira specifičnu sposobnost vezanja p53 na DNA.
Unutar proteina p53 nalazi se pet domena koje se čuvaju od vodozemaca do primata; jedan se nalazi na kraju amino-terminala, a drugi četiri u središnjoj regiji.
Značajke
Dvije su moguće funkcije za p53 protein; prvi u promicanju diferencijacije stanica i drugi kao genetska kontrolna točka za zaustavljanje staničnog ciklusa kao odgovor na oštećenje uzrokovano DNK.
P53 protein inducira B limfocite u diferencijaciji od rane do napredne faze, sudjeluje u uređenju glavnog kompleksa histokompatibilnosti.
p53 nalazi se u visokim razinama u sjemeničnim sjemeničnim tubulama, posebno u onim stanicama u pahitenskom stadiju mejoze, kada se stanična transkripcija zaustavlja.
U oocitima i ranim zamecima Xenopus Iaevis također se nalaze visoke koncentracije proteina p53, što sugerira da bi on mogao igrati presudnu ulogu u ranom razvoju embrija.
Eksperimenti provedeni s genetski modificiranim miševima, za koje je izbrisan gen p53 proteina, pokazuju da njegova ekspresija nije bitna za rane faze embriogeneze, ali ima važnu ulogu u razvoju miševa.
P53 aktivira se oštećenjem DNA uzrokovanim velikim zračenjem UV svjetlošću, ionizirajućim zračenjem, mitomicinom C, etopozidom, unošenjem DNA restrikcijskih enzima u stanične jezgre, pa čak i in situ transfekcijom DNA.
Stanični ciklus
Ako oštećenja DNA ne budu popravljena prije replikativne sinteze ili mitoze, može doći do širenja mutagenih lezija. p53 igra temeljnu ulogu kao detektor oštećenja u genomu i čuvar G1 faze u staničnom ciklusu.
Protein p53 kontrolira napredovanje staničnog ciklusa uglavnom aktiviranjem 3 gena: AT, p53 i GADD45. To su dio puta transdukcije signala koji uzrokuje zaustavljanje staničnog ciklusa nakon oštećenja DNA.
Protein p53 također potiče transkripciju gena p21, koji se veže za komplekse G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk i ciklin D i inhibira njihovu aktivnost, što rezultira hipofosforilacijom pRb (retinoblastoma proteina) i time zaustavljanje staničnog ciklusa.
Protein p53 sudjeluje u indukciji transkripcije p21Waf1, što rezultira zaustavljanjem staničnog ciklusa u G1. Također može pridonijeti zaustavljanju ciklusa G2 inducirajući transkripciju GADD45, p21, 14-3-3 i potiskivanjem transkripcije ciklina B.
Biokemijske puteve koji sudjeluju u zaustavljanju G2 faze staničnog ciklusa regulira CdC2, koji ima četiri transkripcijske ciljeve: p53, GADD45, p21 i 14-3-3.
Ulazak u mitozu također je reguliran p53, jer ovaj protein negativno regulira ekspresiju ciklin B1 gena i Cdc2 gena. Spoj obojice potreban je za ulazak u mitozu, vjeruje se da se to događa kako bi se osiguralo da stanice ne izbjegnu početnu blokadu.
Drugi mehanizam ovisan o p53 je vezanje između p21 i nuklearnog antigena koji se razmnožava (PCNA), a ovo je glavna komplementarna podjedinica replicirajuće DNA polimeraze koja je potrebna za sintezu i popravak DNA.
bolesti
Protein p53 klasificiran je kao "čuvar genoma", "zvijezda smrti", "dobar policajac, loš policajac", "akrobat tumorigeneze", budući da ispunjava važne funkcije i u patologijama i u karcinomu, Stanice raka općenito su poremećene i njihov opstanak i širenje ovise o promjenama na putima kojima upravlja p53.
Najčešće promjene primijećene u ljudskim tumorima su u domeni vezanja DNA p53, što narušava njegovu sposobnost da djeluje kao transkripcijski faktor.
Molekularne i imunohistokemijske analize bolesnica s karcinomom dojke pokazale su abberantnu akumulaciju proteina p53 u citoplazmi tumorskih stanica, daleko od svog normalnog položaja (jezgra), što čini se da ukazuje na neku vrstu funkcionalne / konformacijske inaktivacije tumora. protein.
U većini tumora, osobito sarkoma, uočeno je abnormalno nakupljanje p53 proteina reguliranog MDM2 proteina.
Virusni protein E6 izražen HPV-om specifično se veže na protein p53 i inducira njegovu razgradnju.
Za istraživače, protein p53 ostaje paradigma, jer većina točkastih mutacija dovodi do sinteze stabilnog, ali "neaktivnog" proteina u jezgri tumorskih stanica.
Li-Fraumenijev sindrom
Kao što je spomenuto, protein p53 igra presudnu ulogu u razvoju više klasa karcinoma, a obitelji pacijenata s Li-Fraumenijevim sindromom predisponirane su za mnoge od njih.
Li-Fraumenijev sindrom prvi je put opisan 1969. To je nasljedno genetsko stanje čiji temeljni mehanizam ima veze s različitim mutacijama germline gena p53, što u konačnici dovodi do različitih vrsta raka kod ljudi.
U početku su se smatrale da su ove mutacije odgovorne za koštane tumore i sarkome mekog tkiva, kao i za predmenopauzalni karcinom dojke, tumore mozga, neokortikalne karcinomi i leukemije; sve u bolesnika različite dobi, od maloljetnika do odraslih.
Trenutno su brojna istraživanja pokazala da su te mutacije uzročnik melanoma, tumora želuca i pluća, karcinoma gušterače, između ostalih.
Reference
- Aylon, Y., i Oren, M. (2016). Paradoks p53: Što, kako i zašto? Perspektive hladne proljetne luke u medicini, 1–15.
- Chen, J. (2016). Uhićenje staničnog ciklusa i apoptotska funkcija p53 u pokretanju i napredovanju tumora. Perspektive hladnog proljeća u luci u medicini, 1-16.
- Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 godina istraživanja p53 (1. izd.). New York: Springer.
- Kuerbitz, SJ, Plunkett, BS, Walsh, W. V, & Kastan, MB (1992). P53 divljih vrsta je odrednica kontrolne točke staničnog ciklusa nakon zračenja. Nat. Acad. Sci., 89 (kolovoz), 7491–7495.
- Levine, AJ, i Berger, SL (2017). Međusobna povezanost epigenetskih promjena i proteina p53 u matičnim stanicama. Geni i razvoj, 31, 1195–1201.
- Prives, C., & Hall, P. (1999). P53 put. Časopis za patologiju, 187, 112–126.
- Prives, C., i Manfredi, J. (1993). Protein supresor p53-a: pregled sastanka. Geni i razvoj, 7, 529–534.
- Varley, JM (2003). Mutacije Germline TP53 i Li-Fraumenijev sindrom. Mutacija ljudi, 320, 313-320.
- Wang, X., Simpson, ER, & Brown, KA (2015). p53: Zaštita od rasta tumora izvan učinaka na stanični ciklus i apoptozu. Istraživanje raka, 75 (23), 5001–5007.