BARBITURATI: KARAKTERISTIKE, MEHANIZAM DJELOVANJA I UČINCI - ARTE - 2025

Su barbiturati su skupina lijekova koji su izvedeni iz barbituric kiseline. Ovi lijekovi djeluju na središnji živčani sustav kao sedativi i sposobni su stvoriti širok izbor cerebralnih učinaka.

Djelovanje barbiturata na središnji živčani sustav može uzrokovati od blage sedacije do totalne anestezije. Učinak uzrokovan uvelike ovisi o dozi konzumiranog lijeka.

Iako je glavno djelovanje barbiturata sedacija, ovi lijekovi se također koriste kao anksiolitiki, hipnotičari i antikonvulzivi, jer su sposobni izvesti takve učinke na razini mozga.

Isto tako, za barbiturate je karakteristično da izazivaju analgetske učinke na tijelo, iako su takvi učinci obično slabi i ne baš trajni, pa se obično ne koriste u svrhe terapijske anestezije.

Trenutno postoji znatna kontroverza oko uloge barbiturata kao psihoterapijskih lijekova. Ove tvari imaju visoki potencijal ovisnosti, kako fizičke, tako i psihološke, i stvaraju velik broj nuspojava.

U stvari, posljednjih godina barbiturati su istisnuti u liječenju stanja poput anksioznosti i nesanice benzodiazepinima, budući da su potonji sigurniji lijekovi s većom stopom učinkovitosti.

Povijest

Barbiturati su obitelj lijekova koji potječu od barbiturne kiseline, tvari koju je 1864. prvi sintetizirao njemački kemičar Adolf von Baeyer.

Sinteza barbiturne kiseline provedena je kombinacijom uree (proizvoda dobivenog iz životinjskog otpada) i malonske kiseline (kiseline dobivene iz jabuka). Kroz mješavinu ove dvije tvari dobivena je kiselina koju su Baeyer i njegovi suradnici nazvali barbiturnom kiselinom.

Molekula barbiturne kiseline. Izvor: Arrowsmaster

Barbiturinska kiselina u svom podrijetlu nije bila farmakološki aktivna tvar, pa se nije koristila kao lijek. Međutim, nakon njezine pojave, veliki broj kemičara počeo je istraživati ​​široku paletu derivata barbiturne kiseline.

U početku nisu pronađene terapeutske vrijednosti za derivate barbiturne kiseline, sve dok 1903. dva njemačka kemičara, Emil Fischer i Josef von Mering, nisu otkrili sedativna svojstva u tvari. Kao rezultat tog trenutka, tvar je počela da se prodaje pod imenom Veronal.

Trenutno se barbiturati plasiraju putem pentotala, koji se koristi za indukciju anestezije, i pod nazivom fenobarbital kao antikonvulzivni lijek.

Međutim, oba su lijeka danas postala neupotrebljiva zbog velike ovisnosti koju proizvodi njihova konzumacija i ograničenog raspona korisnih učinaka koji prisutni barbiturati.

Mehanizam djelovanja barbiturata

Barbiturati su tvari topive u mastima koje se lako rastvaraju u tjelesnoj masti. Pomoću njegove primjene u tijelu tvar dospije u krvotok.

Barbiturati, psihoaktivna supstanca, putuju krvlju do područja mozga. Lako prelaze krvno-moždanu barijeru i ulaze u određene dijelove mozga.

Na razini mozga za barbiturate je karakteristično da imaju višestruko djelovanje na svoju ciljanu stanicu, odnosno na neurone.

Akcija na GABA

Prvo, barbiturati se ističu vezanjem na gama-aminobutički receptor (GABA), glavni inhibicijski neurotransmiter u mozgu. Kad se povežu s tim receptorima, barbiturati stvaraju priliv kalcija koji hiperpolarizira neuron i blokira živčani impuls.

U tom smislu, barbiturati djeluju kao nespecifični depresivi središnjeg živčanog sustava, proizvodeći učinke i na pre-sinaptičkoj i post-sinaptičkoj razini.

Trenutno, specifično mjesto vezanja barbiturata na GABA receptor nije poznato. Međutim, poznato je da se razlikuje od benzodiazepina.

Fluamecenil, konkurentni antagonistički lijek za benzodiazepine, nema antagonističku aktivnost protiv barbiturata. Ova činjenica pokazuje da obje tvari imaju različite točke vezivanja.

S druge strane, radiološka ispitivanja u kojima se GABA i benzodiazepini s markom barbituratom primjenjuju zajedno pokazala su da potonji povećavaju vezanje na GABA receptor.

Ovo posljednje opažanje važno je kada se radi o opravdanju značajnog povećanja toksičnosti kad se konzumacija barbiturata kombinira s drugim psihoaktivnim tvarima.

Djelovanje na glutamat

Barbiturati također utječu na način djelovanja glutamata; vežu se na glutametergičke receptore AMPA, NMDA i kainate receptore.

Uloga glutamata na razini mozga djeluje protivnički GABA. To jest, umjesto da inhibira, pobuđuje funkcioniranje središnjeg živčanog sustava.

U ovom slučaju, barbiturati djeluju kao antagonisti AMPA i receptora kainata na selektivni način, stoga djeluju i kao depresivne tvari smanjujući ekscitabilnost glutamata.

Strukturna formula L-glutamata. Izvor: Jü

Natrijevi natrijevi kanali doprinose depolarizaciji neurona za generiranje električnih impulsa. Zapravo, određene studije pokazuju da je aktivnost barbiturata povezana s tim kanalima, stvarajući kontrakcije znatno više od onih koje se smatraju terapijskim.

Na kraju, treba napomenuti da barbiturati utječu na kalijeve kanale sa naponskim naponom, koji utječu na ponovnu polarizaciju neurona. U tom smislu, uočeno je da neki barbiturati inhibiraju kanale u vrlo visokim koncentracijama, činjenica koja uzrokuje ekscitaciju neurona.

Ovaj čimbenik koji se odnosi na aktivnost barbiturata mogao bi objasniti izrazito konvulzivan učinak koji stvara neki od ovih lijekova, poput metheheksitala.

Uređivanje efekata

Barbiturati karakteriziraju predstavljanjem različitih farmakoloških djelovanja. Zbog različitih mehanizama djelovanja, ove tvari ne provode ni jednu aktivnost na nivou mozga.

Antiepileptički lijekovi

S jedne strane, barbiturati su antiepileptički lijekovi zahvaljujući antikonvulzivnim djelovanjima, koja ne odražavaju nespecifičnu depresiju koju stvaraju u središnjem živčanom sustavu.

Sedative ili anksiolitike

S druge strane, iako barbiturati nemaju analgetsko djelovanje, ipak stvaraju tvari koje se mogu koristiti kao sedativi ili anksiolitiki. Iako su za liječenje anksioznosti zamijenjeni benzodiazepini jer su sigurniji i učinkovitiji.

U tom smislu, barbiturati su lijekovi koji su trenutno indicirani za liječenje akutnih napadaja zbog epilepsije, kolere, eklampsije, meningitisa, tetanusa i toksičnih reakcija na lokalne anestetike i strahnin.

Međutim, terapijska pogodnost barbiturata za liječenje akutnih napadaja ne odnosi se na sve lijekove ove vrste, s tim da je fenobarbital jedini preporučeni barbiturat.

Drugi

S druge strane, treba napomenuti da se barbiturati danas koriste za liječenje moždanog udara i kao antikonvulzivni lijek u novorođenčadi, jer su u takvim slučajevima učinkoviti lijekovi.

Zapravo, suprotno onome što se događa s liječenjem anksioznih poremećaja, gdje su benzodiazepini ostavili barbiturate u uporabi, fenobarbital je lijek prvog izbora među neonatolozima za antikonvulzivne svrhe, prepuštajući benzodiazepine u pozadinu.

Toksičnost za barbiturate

Procjena štete od uporabe droga. Izvor: Nutt, David, Leslie A King, William Saulsbury, Colin Blakemore

Barbiturati su lijekovi koji mogu biti toksični kroz različite mehanizme. Glavni su:

Primijenjena doza

Glavni toksični faktor barbiturata leži u količini potrošnje.

Na primjer, u butabarbitalu, plazma doza od 2-3 g / ml stvara sedaciju, doza plazme od 25 izaziva pospanost, a koncentracija veća od 30 g / ml može stvoriti komu.

Međutim, prekomjerne doze bilo koje vrste barbiturata uzrokuju komu i smrt kod potrošača.

farmakokinetika

Barbiturati su lijekovi topljivi u mastima, činjenica koja može uzrokovati nakupljanje tvari u masnom tkivu. To može biti izvor toksičnosti kad se ove rezerve aktiviraju.

Mehanizam djelovanja

S toksikološkog gledišta, barbiturati stvaraju neurotoksičnost uslijed povećanja priliva kalcija u neuron.

Barbiturati mogu djelovati na mitohondrije neurona, uzrokujući inhibiciju koja bi dovela do smanjenja sinteze ATP-a.

Interakcija

Konačno, barbiturati su induktori enzima, pa su to lijekovi koji povećavaju metabolizam lijekova poput nekih hormonskih antagonista, antitrimika, antibiotika, antikoagulansa, kumarinza, antidepresiva, antipsihotika, imunosupresiva, kortikosteroida i estrogena.

Barbiturati vs benzodiazepini

Krajolik barbiturata kao alata farmakoterapije radikalno se promijenio pojavom benzodiazepina.

U stvari, prije nego što su se benzodiazepini pojavili kao anksiolitički lijekovi, barbiturati su bili glavni lijekovi za liječenje anksioznosti i poremećaja spavanja.

Međutim, nuspojave, ovisnost i opasnost od konzumiranja barbiturata motivirale su istragu novih farmakoloških opcija za liječenje ovih vrsta stanja.

U tom smislu, benzodiazepini su danas mnogo sigurniji, učinkovitiji i adekvatniji lijekovi za liječenje anksioznih poremećaja. Isto tako, benzodiazepini se trenutno češće koriste za liječenje poremećaja spavanja.

Glavne razlike između dva lijeka su sljedeće:

Mehanizam djelovanja

Mehanizam djelovanja barbiturata karakterizira njihovo spajanje na GABA receptore, povećanje unosa unutarćelijskog klora, kao i djelovanje na glutamat, smanjujući njegovu aktivnost.

Ova činjenica izaziva sedaciju, euforiju i druge poremećaje raspoloženja. Pored toga, nespecifično depresivno djelovanje koje stvaraju barbiturati uzrokuje respiratornu depresiju i, ako se konzumiraju visoke doze, može izazvati kardiovaskularnu depresiju i smrt.

Mehanizam djelovanja benzodiazepina karakterizira specifično vezanje na GABA receptore, stvarajući kontrolirani priliv klora u neuron, te hiperpolarizaciju ili inhibiciju neurona.

Primjena benzodiazepina u terapijskim dozama također inhibira neurone kroz nepoznate mehanizme koji nisu povezani s djelovanjem GABA. Glavni učinci ovih tvari su sedacija i opuštanje koštanog mišića.

Isto tako, predoziranje benzodiazepinom uzrokuje blagi inhibitorni učinak na središnji živčani sustav, što rezultira sigurnijim lijekovima.

indikacije

Trenutno su barbiturati indicirani samo za liječenje određenih vrsta epileptičnih napada i kao antikonvulzivni lijekovi u novorođenčadi.

Benzodiazepini su lijekovi indicirani za liječenje tjeskobe i uznemirenosti, psihosomatskih bolesti i delirium tremensa. Isto tako, koriste se kao mišićni relaksanti i antikonvulzivi i sedativi.

Nuspojave

Nuspojave uzrokovane konzumacijom barbiturata obično su široke i ozbiljne. Ovi lijekovi često uzrokuju vrtoglavicu, gubitak svijesti, disartriju, ataksiju, paradoksalno podražavanje uslijed dezinhibicije ponašanja i depresiju živčanog, respiratornog rada i kardiovaskularnog sustava.

Suprotno tome, nuspojave benzodiazepina su ograničenije i blaže. Ovi lijekovi mogu uzrokovati vrtoglavicu, gubitak svijesti, ataksiju, dezinhibiciju ponašanja i dermatitis.

Tolerancija i ovisnost

Konzumiranje barbiturata lako uzrokuje toleranciju i ovisnost. To znači da tijelo sve više zahtijeva veće doze kako bi iskusilo željene učinke i, nakon toga, zahtijeva konzumiranje tvari kako bi pravilno funkcioniralo (ovisnost).

Slika ovisnosti o barbituratima slična je onoj kod kroničnog alkoholizma. Kada osoba ovisna o barbituratima suzbija potrošnju, obično doživljava sindrom povlačenja koji karakterizira napadaje, hipertermiju i zabludu.

S druge strane, benzodiazepini stvaraju ovisnost samo ako se konzumiraju kronično i u velikim dozama. Kao i kod barbiturata, povlačenje benzodiazepina može proizvesti obrazac povlačenja sličan onome kod kroničnog alkoholizma.

Interakcije s lijekovima

Barbiturati stupaju u interakciju s više od 40 lijekova zbog enzimskih promjena koje proizvode u jetri. Suprotno tome, benzodiazepini doživljavaju samo zbrajajući učinak alkohola.

Reference

1. Asano T, Ogasawara N. Stimulacija GABA i vezanja benzodiazepinskih receptora od strane barbiturata ovisna o kloridu. Brain Res 1981; 255: 212-216.
2. Chang, Suk Kyu.; Hamilton, Andrew D. (1988). "Molekularno prepoznavanje biološki zanimljivih supstrata: Sinteza umjetnog receptora za barbiturate koji koristi šest vodikovih veza". Časopis Američkog kemijskog društva. 110 (4): 1318-1319.
3. Neal, MJ (veljača 1965.) »Hiperalgetička akcija barbiturata u miševa». Britanski časopis za farmakologiju i kemoterapiju. 24 (1): 170–177.
4. Neuroznanost za djecu - barbiturati ». Arhivirano od originala 16. lipnja 2008. Preuzeto 2008-06-02.
5. Vesce DG Nicholls WH Soine S. Duan et. u CM Anderson, BA Norquist. Barbiturati induciraju mitohondrijsku depolarizaciju i potenciraju ekscitotoksičnu smrt neurona. časopis o neuroznanosti, studeni 2002; 22 (21): 9203-9209.
6. Teichberg VI, Tal N., Goldberg O. i Luini A. (1984) Barbiturati, alkoholi i ekscitatorna neurotransmisija središnjeg živčanog sustava: specifični učinci na receptore kainata i kvasqualata. Brain Res., 291, 285-292.