GLIKOGEN: STRUKTURA, SINTEZA, RAZGRADNJA, FUNKCIJE - BIOLOGIJA - 2024

Glikogen je ugljikohidratima skladištenje većine sisavaca. Ugljikohidrati se obično nazivaju šećerima i oni su klasificirani prema broju ostataka uzrokovanih hidrolizom (monosaharidi, disaharidi, oligosaharidi i polisaharidi).

Monosaharidi su najjednostavniji ugljikohidrati koji su klasificirani prema broju ugljika sadržanih u njihovoj strukturi. Zatim postoje trioze (3C), tetroze (4C), pentoze (5C), heksoze (6C), heptoze (7C) i oktoze (8C).

Kemijska struktura glikogena koja pokazuje glikozidne veze (Izvor: Glykogen.svg: NEUROtiker derivati: Marek M via Wikimedia Commons)

Ovisno o prisutnosti aldehidne skupine ili ketonske skupine, ti monosaharidi također su klasificirani kao aldoze ili ketoze.

Disaharidi stvaraju hidrolizom dva jednostavna monosaharida, dok oligosaharidi stvaraju 2 do 10 monosaharidnih jedinica, a polisaharidi proizvode više od 10 monosaharida.

Glikogen je s biokemijskog stajališta polisaharid sastavljen od razgranatih lanaca šest-ugljične aldoze, odnosno heksoze poznate kao glukoza. Glikogen se može grafički predstaviti kao stablo glukoze. To se također naziva životinjski škrob.

Glukoza u biljkama čuva se kao škrob, a u životinjama kao glikogen, koji se skladišti prije svega u jetri i mišićnom tkivu.

U jetri glikogen može činiti 10% njegove mase i 1% njegove mišićne mase. Kako u muškarca od 70 kg jetra teži oko 1800 g, a mišići oko 35 kg, ukupna količina mišićnog glikogena mnogo je veća od jetre.

Struktura

Molekularna težina glikogena može doseći 108 g / mol, što je ekvivalentno 6 × 105 molekula glukoze. Glikogen se sastoji od više razgranatih lanaca α-D-glukoze. Glukoza (C6H12O6) je aldoheksoza koja se može predstaviti u linearnom ili cikličkom obliku.

Glikogen ima visoko razgranatu i kompaktnu strukturu s lancima od 12 do 14 ostataka glukoze u obliku α-D-glukoze koji su povezani s α- (1 → 4) glukozidnim vezama. Grane lanca formirane su α- (1 → 6) glukozidnim vezama.

Glikogen, poput škroba u prehrani, pruža većinu ugljikohidrata koji su tijelu potrebni. U crijevu se ti polisaharidi razgrađuju hidrolizom, a zatim apsorbiraju u krvotok uglavnom kao glukoza.

Tri enzima: ß-amilaza, α-amilaza i amil-α- (1 → 6) -glukozidaza odgovorni su za crijevnu razgradnju i glikogena i škroba.

Α-amilaza nasumično hidrolizira α- (l → 4) veze bočnih lanaca i glikogena i škroba, pa se naziva endoglikozidaza. Ss-amilaza je egzoglikozidaza koja oslobađa ß-maltozne dimere razbijanjem α- (1 → 4) glikozidne veze s krajeva najudaljenijih lanaca, a da ne dosegnu grane.

Budući da niti ß-amilaza niti α-amilaza ne propadaju točke grana, krajnji produkt njihovog djelovanja je visoko razgranata struktura od oko 35 do 40 ostataka glukoze koja se naziva granični dekstrin.

Konačni dekstrin konačno se hidrolizira u granama koje imaju α- (1 → 6) veze pomoću amil-α- (l → 6) -glukozidaze, poznate i kao enzim “odvajanja”. Lanci koji se oslobađaju odvajanjem razgrađuju se tada ß-amilazom i α-amilazom.

Kako uneseni glikogen ulazi kao glukoza, tijelo koje se nalazi u tkivima mora sintetizirati iz glukoze.

Sinteza

Sinteza glikogena naziva se glikogeneza i odvija se prvenstveno u mišićima i jetri. Glukoza koja uđe u tijelo dijetom prelazi u krvotok, a odatle u stanice, gdje se odmah fosforilira djelovanjem enzima koji se zove glukokinaza.

Glukokinaza fosforilira glukozu na ugljiku 6. ATP osigurava fosfor i energiju za ovu reakciju. Kao rezultat, nastaje 6-fosfat glukoze i oslobađa se ADP. Tada se glukozni 6-fosfat pretvara u glukoz-1-fosfat djelovanjem fosfoglukomutaze koja pomiče fosfor iz položaja 6 u položaj 1.

Glukozni 1-fosfat ostaje aktiviran za sintezu glikogena, što uključuje sudjelovanje skupa tri druga enzima: UDP-glukoza pirofosforilaza, glikogen sintetaza i amil- (1,4 → 1,6) -glikoziltransferaza.

Glukoza-1-fosfat, zajedno s uridin-trifosfatom (UTP, nukleozid uridin-trifosfata) i djelovanjem UDP-glukoze-pirofosforilaze, tvori uridin-difosfat-glukozni kompleks (UDP Glc). U procesu se hidrolizira pirofosfatni ion.

Enzim glikogen sintetaza tada tvori glikozidnu vezu između C1 kompleksa UDP Glc kompleksa i C4 krajnjeg glukoznog ostatka glikogena, a UDP se oslobađa iz aktiviranog glukoznog kompleksa. Da bi se ta reakcija dogodila, mora postojati prethodno postojeća molekula glikogena koja se zove "primordijalni glikogen".

Primordijalni glikogen sintetizira se na osnovnom proteinu, glikogeninu, koji iznosi 37 kDa i koji je glikoziliran u tirozinski ostatak pomoću UDP Glc kompleksa. Odatle su ostaci α-D-glukoze povezani s 1 → 4 vezama i nastaje mali lanac na koji djeluje sintetaza glikogena.

Jednom kada početni lanac poveže najmanje 11 ostataka glukoze, enzim za razgranavanje ili amil- (1,4 → 1,6) -glikoziltransferaza prenosi komad lanca od 6 ili 7 ostataka glukoze u susjedni lanac u položaju 1 → 6, čime se uspostavlja točka grane. Tako napravljena molekula glikogena raste dodatkom glukoznih jedinica s 1 → 4 glikozidne veze i više grana.

degradacija

Raspad glikogena naziva se glikogenoliza i nije ekvivalentan obrnutom putu njegove sinteze. Brzina ovog puta ograničena je brzinom reakcije katalizirane glikogen fosforilazom.

Glikogen fosforilaza odgovorna je za cijepanje (fosforolizu) 1 → 4 veza glikogenskih lanaca, oslobađajući glukozu 1-fosfat. Enzimsko djelovanje započinje na krajevima najudaljenijih lanaca i oni se uzastopno uklanjaju sve dok na svakoj strani grana ne ostanu 4 ostatka glukoze.

Zatim drugi enzim, α- (1 → 4) → α- (1 → 4) glukanska transferaza, otkriva točku grane prenošenjem triksaharidne jedinice s jedne grane na drugu. To omogućava amil- (l-6) -glukozidazu (enzim koji rasteže) hidrolizujući vezu 1 → 6, uklanjajući grančicu koja će biti podvrgnuta djelovanju fosforilaze. Kombiniranim djelovanjem ovih enzima završava potpuno cijepanje glikogena.

Kako je početna reakcija fosfomutaze reverzibilna, iz cijepljenih ostataka glukoze 1-fosfata glikogena može nastati 6-fosfat glukoze. U jetri i bubrezima, ali ne i u mišićima, postoji enzim, glukoza-6-fosfataza, koji je u stanju da ga defosforilira glukoza 6-fosfat i pretvori u slobodnu glukozu.

Defosforilirana glukoza može difundirati u krv, a tako se jetrena glikogenoliza ogleda u povećanju vrijednosti glukoze u krvi (glikemiji).

Regulacija sinteze i razgradnje

Od sinteze

Taj se proces vrši na dva osnovna enzima: glikogen sintetaza i glikogen fosforilaza na takav način da kada je jedan od njih aktivan, drugi je u neaktivnom stanju. Ovim propisom sprječava se istodobna reakcija sinteze i razgradnje.

Aktivni oblik i neaktivni oblik dvaju enzima vrlo su različiti, a međusobna konverzija aktivnih i neaktivnih oblika fosforilaze i glikogenske sintetaze strogo je hormonski kontrolirana.

Epinefrin je hormon koji se oslobađa iz nadbubrežne medule, a glukagon je drugi koji se proizvodi u endokrinom dijelu gušterače. Endokrina gušterača proizvodi inzulin i glukagon. Α stanice otočića Langerhansa su one koje sintetiziraju glukagon.

Adrenalin i glukagon dva su hormona koji se oslobađaju kada je potrebna energija kao odgovor na smanjenu razinu glukoze u krvi. Ti hormoni potiču aktivaciju glikogen fosforilaze i inhibiraju glikogen sintetazu, potičući tako glikogenolizu i inhibirajući glikogenezu.

Dok adrenalin djeluje na mišiće i jetru, glukagon djeluje samo na jetru. Ti se hormoni vežu na specifične membranske receptore u ciljanoj stanici, koji aktiviraju adenilat ciklazu.

Aktivacija adenilat ciklaze pokreće enzimsku kaskadu koja, s jedne strane, aktivira protein-kinazu ovisnu o cAMP-u koja inaktivira sintetazu glikogena i fosforilazu glikogen fosforilaze (izravno i indirektno).

Skeletni mišić ima još jedan mehanizam aktivacije glikogen fosforilaze kroz kalcij, koji se oslobađa kao posljedica depolarizacije mišićne membrane na početku kontrakcije.

Degradacije

Opisane enzimske kaskade završavaju porast razine glukoze i kad one dostignu određenu razinu, aktivira se glikogeneza i inhibira glikogenolizu, što također inhibira kasnije oslobađanje epinefrina i glukagona.

Glikogeneza se aktivira aktiviranjem fosforilaza fosfataze, enzima koji regulira sintezu glikogena raznim mehanizmima, uključujući inaktivaciju fosforilaza kinaze i fosforilaze α, koja je inhibitor sintetaze glikogena.

Inzulin potiče ulazak glukoze u mišićne stanice, povećavajući razinu glukoze 6-fosfata, što potiče defosforilaciju i aktivaciju glikogenske sintetaze. Tako započinje sinteza i inhibira se razgradnja glikogena.

Značajke

Mišićni glikogen čini energetsku rezervu mišića koja poput rezervnih masti omogućava mišiću da ispunjava svoje funkcije. Kao izvor glukoze koristi se mišićni glikogen tijekom vježbanja. Te se rezerve povećavaju s fizičkim treningom.

U jetri je glikogen važan rezervni izvor kako za funkcije organa, tako i za opskrbu glukoze ostatkom tijela.

Ova funkcija jetrenog glikogena posljedica je činjenice da jetra sadrži glukozu 6-fosfatazu, enzim koji može ukloniti fosfatnu skupinu iz glukoze 6-fosfata i pretvoriti je u slobodnu glukozu. Slobodna glukoza, za razliku od fosforilirane glukoze, može difundirati kroz membranu hepatocita (stanice jetre).

Ovako jetra može osigurati cirkulaciju glukoze i održavati stabilnu razinu glukoze, čak i u uvjetima dugotrajnog posta.

Ova je funkcija od velike važnosti, jer se mozak oslanja gotovo isključivo na glukozu u krvi, pa teška hipoglikemija (vrlo niska koncentracija glukoze u krvi) može uzrokovati gubitak svijesti.

Srodne bolesti

Bolesti povezane s glikogenom generički se nazivaju "bolesti skladištenja glikogena".

Ove bolesti čine skupinu nasljednih patologija obilježenih deponiranjem u tkivima abnormalnih količina ili vrsta glikogena.

Većina bolesti skladištenja glikogena uzrokovane su genetskim deficitom bilo kojeg enzima koji sudjeluju u metabolizmu glikogena.

Razvrstani su u osam vrsta, od kojih većina ima svoja imena, a svaki od njih uzrokovan je različitim nedostatkom enzima. Neki su smrtni vrlo rano u životu, dok su drugi povezani s mišićnom slabošću i manjkom tijekom vježbanja.

Istaknuti primjeri

Neke od najistaknutijih bolesti povezanih sa glikogenom su sljedeće:

- Von Gierkeova bolest ili bolest skladištenja glikogena tipa I, uzrokovana je manjkom 6-fosfataze glukoze u jetri i bubrezima.

Karakterizira ga abnormalni rast jetre (hepatomegalija) zbog pretjeranog nakupljanja glikogena i hipoglikemije, jer jetra ne može isporučiti glukozu u cirkulaciju. Pacijenti s ovim stanjem imaju poremećaje rasta.

- bolest Pompea ili tipa II nastaje zbog nedostatka α- (1 → 4) -glukanovih 6-glikoziltransfera u jetri, srcu i skeletnim mišićima. Ova bolest, poput one kod Andersena ili tipa IV, fatalna je prije dobi od dvije godine.

- McArdleova ili tip V bolesti predstavlja nedostatak mišićne fosforilaze, a prati je slabost mišića, smanjena tolerancija na vježbanje, nenormalno nakupljanje mišićnog glikogena i nedostatak laktata tijekom vježbanja.

Reference

1. Bhattacharya, K. (2015). Ispitivanje i liječenje bolesti jetrenih glikogena u jetri. Translacijska pedijatrija, 4 (3), 240–248.
2. Dagli, A., Sentner, C., & Weinstein, D. (2016). Bolesti skladištenja glikogena tip III. Gene Recenzije, 1–16.
3. Guyton, A., & Hall, J. (2006). Udžbenik medicinske fiziologije (11. izd.). Elsevier Inc.
4. Mathews, C., van Holde, K., i Ahern, K. (2000). Biokemija (3. izd.). San Francisco, Kalifornija: Pearson.
5. Mckiernan, P. (2017). Patobiologija bolesti jetrenih glikogena. Curr Pathobiol Rep.
6. Murray, R., Bender, D., Botham, K., Kennelly, P., Rodwell, V., & Weil, P. (2009). Harper's Illustrated Biochemistry (28. izd.). McGraw-Hill Medical.
7. Nelson, DL, & Cox, MM (2009). Lehningerovi principi biokemije. Omega izdanja (5. izd.).
8. Rawn, JD (1998). Biokemija. Burlington, Massachusetts: Neil Patterson Publishers.
9. Tarnopolsky, MA (2018). Miopatije povezane s poremećajima metabolizma glikogena. Neurotherapeutics.