Haploinsufficiency je nosač u kojem pojedinac od jednog dominantnog alela izražava abnormalni fenotip nekarakterističan te genetske crte fenomena. Stoga je izuzetak od klasičnih odnosa prevladavanja / recesivnosti.
Na neki se način razlikuje od nepotpune dominacije, jer haploinsueficijent također ne očituje osobinu kao posrednicu između krajnosti lika. Haploinsufficiency je rezultat promijenjene ili nedovoljne ekspresije proizvoda kodiranog samotnim funkcionalnim alelom.
To je, međutim, alelno stanje koje može utjecati i na heterozigote i na hemizigote u diploidnih pojedinaca. To je medicinski termin za definiranje određenih genetski utemeljenih stanja, gotovo uvijek metaboličkih. To je, u određenoj mjeri, nepotpuna dominacija s kliničkim posljedicama.
Svi su ljudi hemizizozni za gene na paru spolnih kromosoma. Muškarci, jer nose jedan X kromosom X, osim Y kromosoma koji nije homologan prethodnom.
Žene, jer čak i kad nose dvije kopije X kromosoma, samo je jedna funkcionalna u svakoj stanici tijela. Drugi je inaktiviran genskim prigušivanjem, i stoga općenito genetski inertan.
Međutim, ljudska bića nisu haploinsu dovoljna za sve gene koje nosi X kromosom. Drugi način da se za određeni gen bude hemizigovan (neseksualan) je posjedovanje određenog alela na određenom lokusu na kromosomu i njegovo brisanje u homolognom paru.
Haploinsuficijencija nije mutacija. Međutim, mutacija gena koji vas zanima utječe na fenotipsko ponašanje u haploinduktivnom heterozigotu, jer jedan funkcionalni alel gena nije dovoljan da bi se utvrdila normalnost njegovog nosača. Haploinsuuficijencije su uglavnom pleiotropne.
Haploinsuficijencija u heterozigota
Monogene osobine određuju se ekspresijom jednog gena. Ovo su tipični slučajevi alelnih interakcija koji će, ovisno o genetskoj slici pojedinca, imati jedinstvenu manifestaciju - gotovo uvijek sve ili ništa.
Odnosno, homozigotni dominantni (AA) i heterozigotni (Aa) prikazat će fenotip divljeg tipa (ili "normalan"), dok će homozigotni recesivni (aa) prikazati mutirani fenotip. To je ono što nazivamo dominantnom alelnom interakcijom.
Kada je dominacija nepotpuna, heterorozna osobina posredna je posljedica smanjenog genetskog doziranja. U haploinsuficiranim heterozigotima takvo loše doziranje ne dopušta funkciju koju genski proizvod treba ispuniti na normalan način.
Ovaj će pojedinac pokazati fenotip svoje heteroroznosti za ovaj gen kao bolest. Mnoge autosomne dominantne bolesti ispunjavaju ove kriterije, ali ne i svi.
Odnosno, dominantni homozigot bit će zdrav, ali pojedinci s bilo kojom drugom genetskom strukturom neće. U dominantnoj homozigoti normalnost će biti zdravlje pojedinca; u heterozigotu će manifestacija bolesti biti dominantna.
Ova prividna kontradikcija jednostavno je posljedica štetnog (kliničkog) učinka na jedinku gena koji se ne izražava na odgovarajućim razinama.
Haploinsuficijencija u hemisizatima
Situacija se mijenja (s gledišta genotipa) kod hemisizova jer govorimo o prisutnosti jednog alela za gen. To je, kao da je djelomični haploid za taj lokus ili grupu lokusa.
To se može dogoditi, kao što smo već spomenuli, kod nosača brisanja ili kod nositelja dimorfnih spolnih kromosoma. Međutim, učinak smanjene doze je isti.
Međutim, mogu biti i malo složeniji slučajevi. Na primjer, kod Turnerovog sindroma koje su prikazale žene s jednim X kromosomom (45, XO), čini se da bolest nije zbog hemisiznog fenotipskog stanja X kromosoma.
Umjesto toga, haploinsuficijencija je ovdje zbog prisutnosti nekoliko gena koji se obično ponašaju kao pseudoautosomal. Jedan od tih gena je i SHOX gen, koji obično bježi od neaktivacije ćutanjem kod žena.
To je također jedan od rijetkih gena koji dijele X i Y kromosom, to jest, obično je "diploidni" gen i kod žena i kod muškaraca.
Prisutnost mutantnog alela u ovom genu kod heterozigotnih ženki, ili njegova delecija (odsutnost) kod ženke bit će odgovorna za haploinsuficijenciju SHOX. Jedna od kliničkih manifestacija haploinsupektivnog stanja ovog gena je kratki rast.
Uzroci i posljedice
Da bi ispunio svoje fiziološke uloge, protein s enzimatskom aktivnošću mora dostići barem prag djelovanja koji zadovoljava potrebe stanice ili organizma. Inače će dovesti do manjka.
Jednostavni primjer lošeg metaboličkog praga s dramatično pleiotropnim posljedicama je teraperozna haploinsuficijencija.
Bez kombiniranog djelovanja ekspresije dvaju alela gena koji ga kodira, smanjenje razine telomeraze rezultira izmjenom u kontroli duljine telomera. To se obično manifestira kao degenerativni poremećaji u oboljelog pojedinca.
Djelovanje telomeraze na skraćivanje telomera. Fatma Uzbas (španjolska verzija Alejandro Porto), putem Wikimedia Commonsa
Ostali proteini koji nisu enzimi mogu dovesti do manjka, na primjer, nisu dovoljni da ispune strukturalnu ulogu u stanici.
Ribosomske bolesti kod ljudi, na primjer, sadrže niz poremećaja koji su uglavnom uzrokovani promjenama u biogenezi ribosoma ili haploinsuficijencijom.
U potonjem slučaju, smanjenje normalne razine dostupnosti ribosomalnih proteina dovodi do ukupne promjene u sintezi proteina. Fenotipska manifestacija ove označene disfunkcije ovisit će o vrsti tkiva ili stanica zahvaćenih.
U drugim slučajevima, haploinsuficijencija je uzrokovana niskom razinom proteina koji nisu u mogućnosti doprinijeti aktiviranju drugih. Ovo izobličavanje zbog neadekvatne doze može, dakle, dovesti do poremećaja metaboličkog stanja, strukturalnog nedostatka koji utječe na druge funkcije ili odsutnosti ekspresije drugih gena ili aktivnosti njihovih proizvoda.
To bi u velikoj mjeri objasnilo pleiotropne manifestacije u kliničkim sindromima koji su karakteristični za haploinsuficijenciju.
SHOX genski proizvod, unatoč komplikacijama koje su nastale boravkom u složenom kromosomskom paru, dobar je primjer toga. SHOX gen je homeotski gen, zbog čega njegov nedostatak izravno utječe na normalan morfološki razvoj jedinke.
Ostale haploinsuficijencije mogu proizaći iz kromosomskog preuređenja nosive regije zahvaćenog gena, koja bez mutacije ili brisanja utječu ili poništavaju razine ekspresije modificiranog alela.
Reference
- Brown, TA (2002) Genomi, drugo izdanje. Wiley-Liss. Oxford, Velika Britanija
- Cohen, JL (2017). Manjak GATA2 i virus Epstein-Barr virusa. Granice u imunologiji, 22: 1869. doi: 10.3389 / fimmu.2017.01869.
- Fiorini, E., Santoni, A., Colla, S. (2018) Disfunkcionalni telomeri i hematološki poremećaji. Diferencijacija, 100: 1-11. doi: 10.1016 / j.diff.2018.01.001.
- Mills, EW, Green, R. (2017) Ribosomopatije: Snaga je u brojkama. Znanost, doi: 10.1126 / science.aan2755.
- Wawrocka, A., Krawczynski, MR (2018). Genetika aniridije - jednostavne stvari postaju komplicirane. Časopis za primijenjenu genetiku, 59: 151-159.