INCRETINI: VRSTE I NJIHOVA STRUKTURA, FUNKCIJE, MEHANIZAM DJELOVANJA - BIOLOGIJA - 2026

Su inkretini su gastrointestinalni hormoni koji stimuliraju sekreciju fiziološkim koncentracijama inzulina. Izraz se trenutno koristi za označavanje dva različita crijevna hormona, koji imaju različita tehnička imena: GIP ili "glukoza ovisni inzulinotropni polipeptid" i GLP-1 ili "glukagonu sličan peptid 1".

"Incretin" je riječ i pojam koji je 1932. smislio belgijski fiziolog Jean La Barre, koji ju je uveo kako bi definirao crijevne hormonske čimbenike koji su nadopunjavali učinke sekreina na endokrinu sekreciju gušterače.

Shema mehanizma djelovanja nekih incretina i njihovih inhibitora (Izvor: Clinical Cases, Ilmari Karonen via Wikimedia Commons)

Drugim riječima, La Barre je koristio izraz incretin za označavanje bilo kojeg crijevnog hormona koji je u fiziološkim uvjetima bio sposoban potaknuti ili pridonijeti izlučivanju hormona gušterače kao što su inzulin, glukagon, pankreasni polipeptid (PP) i somatostatin. gušterače.

Međutim, trenutno se termin "incretin" koristi samo za označavanje onih hormona koji mogu stimulirati sintezu inzulina gušterače ovisnog o glukozi, konkretno dva peptida poznata kao GIP i GLP-1. Međutim, pojava nove tehnologije i dublje endokrinološke studije mogle bi otkriti mnoge druge peptide sa sličnim aktivnostima.

Vrste inkretena i njihova struktura

Tradicionalno su kod ljudi definirana samo dva inkreta: glukoza ovisni inzulinotropni polipeptid (GIP) i peptid 1 nalik glukagonu (GLP-1); dva hormona djeluju aditivno na stimulaciju izlučivanja inzulina.

Prvi od njih izoliran je glukozno ovisan inzulinotropni polipeptid (GIP, inzulinotropni polipeptid ovisan o glukozi). To je peptidni hormon s oko 42 aminokiseline i pripada obitelji peptida glukagon-tajin.

Struktura inkretskog GIP-a (Izvor: Korisnik: Ayacop putem Wikimedia Commonsa)

Drugi otkriveni inkretin bio je glukagonski peptid 1 (GLP-1, s engleskog Glucagon-Like Peptide-1), koji je nusproizvod gena koji kodira hormon "proglukagon"; dio C-krajnjeg kraja proteina, da budemo precizniji.

Značajke

U početku su incretini definirani kao čimbenici koji potječu iz crijevnog trakta koji imaju sposobnost snižavanja razine glukoze u plazmi poticanjem izlučivanja hormona gušterače, kao što su inzulin i glukagon.

Taj se koncept održavao s pojavom radioimunoloških analiza, gdje je potvrđena trajna komunikacija između crijeva i endokrinog gušterače.

Pokazalo se da je oralno davanje glukoze povezano sa značajnim povećanjem razine inzulina u plazmi, posebno u usporedbi s rezultatima dobivenim glukozom koja je primijenjena intravenski.

Stimuli za lučenje i djelovanje hormona gušterače Insulin (Izvor: Daniel Walsh i Alan Sved putem Wikimedia Commonsa)

Smatra se da su incretini odgovorni za izlučivanje gotovo 70% inzulina u plazmi nakon oralne primjene glukoze, jer se radi o hormonima koji se izlučuju kao odgovor na unos hranjivih tvari, što pojačava lučenje glukoze i inzulina. ovisi.

Trenutačno se ulažu brojni napori u pogledu oralne ili intravenske primjene inkretina pacijentima s bolestima kao što su dijabetes melitus tipa 2 ili oralna intolerancija na glukozu. To je zato što su istraživanja pokazala, iako preliminarno, da ove tvari olakšavaju brzo smanjenje razine glikemije nakon unosa hrane.

Mehanizam djelovanja

GIP: Glukozno ovisan inzulinotropni polipeptid

Taj inkretin proizvode K stanice tankog crijeva (posebno u dvanaesniku i jejunumu) kao odgovor na unos masti ili glukoze i odgovoran je za povećanje sekrecije inzulina stimulirane glukozom.

Ekspresija gena koji kodira ovaj hormonalni faktor pokazana je kod ljudi i glodara i u želucu i u crijevima. Studije s ovim hormonom pokazuju da je izveden iz 153 aminokiseline "proGIP" prekursora, koji ima dva signalna peptida na svojim N- i C-terminima, a koji su cijepani tako da daju aktivni peptid od 42 ostatka.

Poluživot GIP-a je kraći od 7 minuta nakon što se sintetizira i enzimski obradi. Taj peptid prepoznaje specifični receptor, GIPR, koji se nalazi u plazma membrani stanica gušterače, u želucu, tankom crijevu, u masnom tkivu, u kore nadbubrežne žlijezde, u hipofizi, u srce, pluća i drugi važni organi.

Kada se GIP veže na svoje receptore na beta ćelijama gušterače, pokreće povećanje proizvodnje cAMP-a, također inhibiciju kalijevskih kanala ovisnih o ATP-u, porast unutarćelijskog kalcija i, konačno, egzocitozu granule za skladištenje inzulina.

Uz to, ovaj peptid može potaknuti transkripciju gena i biosintezu inzulina, kao i ostale komponente beta stanica pankreasa na "popis" glukoze. Iako GIP djeluje uglavnom kao inkretinski hormon, on vrši i druge funkcije u drugim tkivima, poput središnjeg živčanog sustava, kostiju, između ostalih.

GLP-1: Peptid nalik glukagonu 1

Ovaj peptid proizveden je iz gena koji kodira za "proglukagon", tako da je to peptid koji dijeli blizu 50% identiteta s sekvencom glukagona i zbog toga se naziva peptid "sličan glukagonu".

GLP-1, post-translacijski proteolitički proizvod, specifičan je za tkivo i proizvodi ga L-stanice crijeva kao odgovor na unos hrane. Kao i GIP, i ovaj inkretin ima mogućnost povećanja lučenja inzulina stimuliranog glukozom.

Ekspresija i obrada gena

Ovaj peptid kodiran je u jednom od eksona gena proglukagona, koji se eksprimira u alfa stanicama gušterače, u L stanicama crijeva (u distalnom ileumu), te u neuronima mozga i hipotalamusa.

U gušterači je ekspresija ovog gena potaknuta postom i hipoglikemijom (niske koncentracije glukoze u krvi), a inhibira ga inzulin. U stanicama crijeva, ekspresija gena za proglukagon aktivira se povećanjem razine cAMP i unosom hrane.

Proizvod dobiven ekspresijom ovog gena posttralacijski se obrađuje u enteroendokrinim L stanicama (u tankom crijevu), što rezultira ne samo oslobađanjem peptida 1 nalik glukagonu, već i drugim pomalo nepoznatim čimbenicima kao što su glicentin, oksintomodulin, peptid 2 nalik glukagonu, itd.

Proizvodnja i akcija

Unos hrane, posebno one bogate mastima i ugljikohidratima, potiče izlučivanje GLP-1 peptida iz crijevnih enteroendokrinih L stanica (može doći i do stimulacije živaca ili posredovanih mnogim drugim čimbenicima).

Neke funkcije peptida GLP-1, osim što djeluje kao inkretinski hormon (Izvor: BQUB13-Cbadia putem Wikimedia Commonsa)

U ljudi i glodara, ovaj se peptid otpušta u krvotok u dvije faze: 10-15 minuta nakon gutanja i 30-60 minuta nakon toga. Aktivni vijek ovog hormona u krvi je kraći od dvije minute, jer ga brzo proteolitički inaktivira enzim dipeptidil peptidaza-4 (DPP-4).

GLP-1 se veže na specifični membranski receptor (GLP-1R) na različitim stanicama u tijelu, uključujući neke od endokrinih stanica gušterače, gdje potiče lučenje ovisnog o glukozi.

Kako?

Vezanje GLP-1 na njegov receptor na beta ćelije gušterače aktivira proizvodnju cAMP posredovanu adenlatnom ciklazom u tim stanicama. Izravna je inhibicija kalijevskih kanala ovisnih o ATP-u, što depolarizira staničnu membranu.

Nakon toga, unutarćelijske razine kalcija se povećavaju, što je rezultat GLP-1 ovisnog priliva izvanstaničnog kalcija kroz kalcijeve kanale ovisne o naponu, aktiviranja neselektivnih kationskih kanala i mobilizacije rezerva kalcija. unutarstanični.

Također povećava sintezu mitohondrija ATP-a, što pogoduje depolarizaciji. Kasnije se kalijski kanali sa naponom zatvaraju, sprečavajući repolarizaciju beta stanica i, konačno, dolazi do egzocitoze zrnca za skladištenje inzulina.

U gastrointestinalnom sustavu, vezanje GLP-1 na njegove receptore ima inhibitorni učinak na lučenje želučane kiseline i pražnjenje želuca, što smanjuje porast razine glukoze u krvi povezane s unosom hrane.

Reference

1. Baggio, LL, & Drucker, DJ (2007). Biologija inkretina: GLP-1 i GIP. Gastroenterologija, 132 (6), 2131-2157.
2. Deacon, CF, & Ahrén, B. (2011). Fiziologija inkreta u zdravlju i bolesti. Pregled studija dijabetesa: RDS, 8 (3), 293.
3. Grossman, S. (2009). Diferencirajuće incretinske terapije temeljene na aktivnosti strukture i metabolizmu: usredotočiti se na liraglutid. Farmakoterapija: časopis za humanu farmakologiju i terapiju lijekovima, 29 (12P2), 25S-32S.
4. Kim, W., i Egan, JM (2008). Uloga incretina u homeostazi glukoze i dijabetesu. Farmakološki pregledi, 60 (4), 470-512.
5. Nauck, MA, i Meier, JJ (2018). Incretinski hormoni: njihova uloga u zdravlju i bolesti. Dijabetes, pretilost i metabolizam, 20, 5-21.
6. Rehfeld, JF (2018). Podrijetlo i razumijevanje incretinskog koncepta. Granice u endokrinologiji, 9.
7. Vilsbøll, T., & Holst, JJ (2004). Incretini, izlučivanje inzulina i šećerna bolest tipa 2. Diabetologia, 47 (3), 357-366