STEROIDNI HORMONI: STRUKTURA, SINTEZA, MEHANIZAM DJELOVANJA - BIOLOGIJA - 2026

Su steroidni hormoni su tvari koje proizvodi endokrinih žlijezda i ispuštaju se izravno u krvotok struji, koja dovodi do tkivima gdje vrše svoje fiziološke efekte. Njezin generički naziv proizlazi iz činjenice da ima steroidnu jezgru u svojoj osnovnoj strukturi.

Kolesterol je preteča tvar iz koje se sintetišu svi steroidni hormoni, koji se grupiraju u progestagene (na primjer progesteron), estrogene (estrone), androgene (testosteron), glukokortikoide (kortizol), mineralokortikoidi (aldosteron) i vitamin D.

Usporedba strukture steroidnog hormona (kortizola) s molekulom iste kemijske prirode (vitamin D3) (Izvor: Izvorni učitavač bio je Palladius s engleske Wikipedije. Via Wikimedia Commons)

Iako različiti steroidni hormoni imaju molekularne razlike među njima, što je ono što im daje njihova različita funkcionalna svojstva, može se reći da imaju osnovnu strukturu koja im je zajednička, a koja je predstavljena ciklopentaneperhidrofenantrenom od 17 atoma ugljika.

Struktura steroida

Steroidi su organski spojevi vrlo raznolike prirode koji imaju zajedničko ono što bi se moglo smatrati roditeljskom jezgrom koja se sastoji od fuzije tri prstena sa šest atoma ugljika (cikloheksani) i jednog od pet atoma ugljika (ciklopentan).

Ova je struktura također poznata i kao "ciklopentaneperhidrofenatren". Budući da su prstenovi međusobno povezani, ukupan broj ugljikovih atoma koji čine je 17; međutim, većina prirodnih steroida ima metilne skupine ugljika 13 i 10, koje predstavljaju ugljik 18 i 19.

Shema policikličke strukture s četiri prstena ciklopentaneperhidrofenantrena (Izvor: NEUROtiker via Wikimedia Commons)

Mnogi prirodni steroidni spojevi također imaju jednu ili više skupina s alkoholnim djelovanjem u strukturi prstena, pa ih se naziva steroli. Među njima je kolesterol koji ima alkoholnu funkciju na ugljiku 3 i bočni ugljikovodični lanac od 8 atoma ugljika spojenih na ugljik 17; atoma koji su numerirani od 20 do 27.

Struktura steroida. Slika modificirana s MarcoTolo / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.5)

Pored ovih 17 ugljika, steroidni hormoni mogu imati u svojoj strukturi još 1, 2 ili 4 više atoma, za koje su prepoznate tri vrste steroida, naime: C21, C19 i C18.

C21

C21, poput progesterona i nadbubrežnih kortikosteroida (glukokortikoidi i mineralokortikoidi), izvedeni su iz "trudnice". Ima 21 atoma ugljika, jer su 17 osnovnom prstenu dodane dvije metilne skupine ugljika 13 i 10, te dva ugljika bočnog lanca spojena na C17 koji je izvorno, u kolesterolu, bio 8 ugljika,

C19

C19 odgovaraju seksualnim hormonima s androgenom aktivnošću i dobivaju se iz "androstana" (19 atoma ugljika), što je struktura koja ostaje kad trudnica izgubi dva ugljika bočnog lanca C17, a koja je zamijenjena hidroksilnom ili ketonska skupina.

C18

C18 steroidi su ženski hormoni ili estrogeni koji se sintetiziraju uglavnom u ženskim spolnim žlijezdama i čija je izuzetna karakteristika, u odnosu na ostale dvije vrste steroida, odsutnost metila prisutnog u potonjem povezanom s ugljikom u položaju 10.

Tijekom sinteze iz kolesterola stvaraju se enzimske modifikacije koje mijenjaju broj ugljika i potiču dehidrogenaciju i hidroksilaciju specifičnih ugljika u strukturi.

Sinteza

Stanice koje proizvode steroidne hormone nalaze se prvenstveno u kore nadbubrežne žlijezde, gdje se stvaraju glukokortikoidi poput kortizola, mineralokortikoida poput aldosterona i muških spolnih hormona poput dehidroepiandrosterona i androstenediona.

Muške spolne žlijezde odgovorne su za proizvodnju androgena, uključujući već spomenute hormone i testosteron, dok folikuli jajnika koji dospijevaju do sazrijevanja proizvode progesteron i estrogene.

Sinteza svih steroidnih hormona počinje od kolesterola. Ovu molekulu mogu sintetizirati stanice koje proizvode steroidne hormone, ali najveći dio ih ove stanice dobivaju iz lipoproteina niske gustoće (LDL) prisutnih u cirkulirajućoj plazmi.

Sinteza nadbubrežnih hormona (Izvor: Endokrini liječnik putem Wikimedia Commonsa)

- Sinteza na nivou kore nadbubrežne žlijezde

U nadbubrežnoj kore razlikuju se tri sloja, koja su spolja poznata kao glomerularna, fastikularna i retikularna zona.

U glomerularima se uglavnom sintetiziraju mineralokortikoidi (aldosteron), u fasastičnim glukokortikoidima poput kortikosterona i kortizola, te u retikularnim androgenovima poput dehidroepiandrosterona i androstenediona.

Sinteza glukokortikoida

Prvi korak u sintezi događa se u mitohondrijama i sastoji se od djelovanja enzima koji se naziva kolesterola desmolaza, a pripada citokromu P450 superfamiliji, a također poznat i kao "P450scc" ili "CYP11A1", koji potiče eliminaciju 6 ugljikovi atomi bočnog lanca vezani za C17.

Uz djelovanje desmolaze, kolesterol (27 atoma ugljika) se pretvara u pregnenolon, koji je spoj s 21 atoma ugljika i predstavlja prvi od steroida C21 tipa.

Pregnenolon prelazi u glatki endoplazmatski retikulum, gdje djelovanjem enzima 3β-hidroksisteroid dehidrogenaza prolazi dehidrogenaciju u hidroksilu alkoholne skupine ugljika 3, te postaje progesteron.

Dejstvom 21β-hidroksilaze, koja se naziva i "P450C21" ili "CYP21A2", progesteron se hidroksilira u ugljiku 21 i pretvara se u 11-deoksikortikosteron, koji se vraća u mitohondrije, a u koji dolazi enzim 11p-hidroksilaza (" P450C11 "ili" CYP11B1 ") pretvara se u kortikosteron.

Druga linija sinteze u fastikularnoj zoni, koja završava ne u kortikosteronu, već u kortizolu, nastaje kada se pregnenolon ili progesteron hidroksilira u položaju 17 pomoću 17a-hidroksilaze ("P450C17" ili "CYP17") i pretvori u 17-hidroksipregnolon ili 17-hidroksiprogesteron.

Isti enzim koji je već spomenut, 3β-hidroksisteroid dehidrogenaza, koji pretgnenolon pretvara u progesteron, također pretvara 17-hidroksipregnolon u 17-hidroksiprogesteron.

Posljednji se uzastopno prenose posljednja dva enzima koji stvaraju kortikosteron (21 p-hidroksilaza i 11 p-hidroksilaza) do deoksikortizola i kortizola.

Glukokortikoidne akcije

Glavni glukokortikoidi proizvedeni u zoni fascikle nadbubrežne kore su kortikosteron i kortizol. Obje tvari, ali posebno kortizol, pokazuju širok spektar djelovanja koja utječu na metabolizam, krv, odbranu i zacjeljivanje rana, mineralizaciju kostiju, probavni trakt, krvožilni sustav i pluća.

Što se tiče metabolizma, kortizol potiče lipolizu i oslobađanje masnih kiselina koje se mogu koristiti u jetri za stvaranje ketonskih tijela i proteina male gustoće (LDL); smanjuje unos glukoze i lipogenezu u masnom tkivu i unos i iskorištenje glukoze u mišićima.

Također potiče katabolizam proteina na periferiji: u vezivnom tkivu, mišićnom i koštanom matriksu, čime se oslobađaju aminokiseline koje se mogu koristiti u jetri za sintezu proteina u plazmi i za glukoneogenezu. Dodatno potiče apsorpciju crijevne glukoze povećavajući proizvodnju SGLT1 transportera.

Ubrzana crijevna apsorpcija glukoze, povećana proizvodnja jetre i smanjena upotreba ovog ugljikohidrata u mišićnom i masnom tkivu pogoduje povećanju razine glukoze u plazmi.

Što se tiče krvi, kortizol pogoduje procesu zgrušavanja, stimulira stvaranje neutrofilnih granulocita i inhibira ono eozinofila, bazofila, monocita i limfocita T. Isto tako, inhibira oslobađanje upalnih medijatora poput prostaglandina, interleukina, limfokina, histamina i serotonin.

Općenito, može se reći da glukokortikoidi ometaju imunološki odgovor, pa se mogu koristiti terapeutski u onim slučajevima u kojima je taj odgovor pretjeran ili neprimjeren, poput u slučaju autoimunih bolesti ili kod presađivanja organa kako bi se smanjio odbijanje.

- Sinteza androgena

Sinteza androgena na nivou kore nadbubrežne žlijezde odvija se uglavnom na razini retikularne zone i iz 17-hidroksipregnolona i 17-hidroksiprogesterona.

Isti enzim 17α-hidroksilaza, koji stvara dvije spomenute tvari, također ima aktivnost 20,20 liza, što uklanja dva ugljika iz bočnog lanca C17 i zamjenjuje ih s keto skupinom (= O).

Ova posljednja akcija smanjuje broj ugljika za dva i stvara steroide tipa C19. Ako je djelovanje na 17-hidroksipregnenolon, rezultat je dehidroepiandrosteron; Ako je, naprotiv, pogođena tvar hidroksiprogesteron, tada će proizvod biti androstenedion.

Oba spoja su dio takozvanih 17-ketosteroida, jer imaju ketonsku skupinu na ugljiku 17.

3β-hidroksisteroid dehidrogenaza također pretvara dehidroepiandrosteron u androstenedion, ali najčešći je da se prvi pretvara u dehidroepiandrosteron sulfat sulfokinazom, koja je prisutna gotovo isključivo u retikularnoj zoni.

Sinteza mineralokortikoida (aldosteron)

Zona glomerularis nedostaje enzim 17α-hidroksilaza i ne može sintetizirati 17-hidroksisteroidne prekurzore kortizola i spolnih hormona. Također nema 11p-hidroksilazu, ali ima enzim zvan aldosteron sintetaza koji može uzastopno stvarati kortikosteron, 18-hidroksikortikosteron i mineralokortikoidni aldosteron.

Djelovanje mineralokortikoida

Najvažniji mineralokortikoid je aldosteron sintetizovan u zoni glomerularis nadbubrežne kore, ali glukokortikoidi pokazuju i mineralokortikoidnu aktivnost.

Mineralokortikoidna aktivnost aldosterona razvija se na razini tubularnog epitela distalnog nefrona, gdje potiče reapsorpciju natrija (Na +) i izlučivanje kalija (K +), pridonoseći tako očuvanju razine tih iona u tjelesne tekućine.

- Sinteza muških spolnih steroida u testisima

Sinteza androgena testisa odvija se na razini Leydigovih stanica. Testosteron je glavni androgeni hormon koji se proizvodi u testisima. Njegova sinteza uključuje početnu proizvodnju androstenediona kao što je ranije opisano za sintezu androgena na nivou kore nadbubrežne žlijezde.

Androstenedion se pretvara u testosteron djelovanjem enzima 17β-hidroksisteroid dehidrogenaze koji ketonsku skupinu na ugljiku 17 zamjenjuje hidroksilnom skupinom (OH).

U nekim tkivima koja služe kao meta testosterona, on se smanjuje 5α-reduktazom do dihidrotestosterona, s većom androgenom snagom.

- Sinteza ženskih spolnih steroida u jajnicima

Ta se sinteza događa ciklično prateći promjene koje se događaju tijekom ženskog seksualnog ciklusa. U folikulu dolazi do sinteze koja sazrijeva tijekom svakog ciklusa kako bi se oslobodila jajovod, a zatim se stvori odgovarajući lužnjak tijela.

Estrogeni se sintetiziraju u zrnatim stanicama zrelog folikula. Zreli folikul ima stanice u svojoj teki koje proizvode androgene poput androstenediona i testosterona.

Ti hormoni difundiraju u susjedne stanice granuloze, koje sadrže enzim aromataze koji ih pretvara u estrone (E1) i 17P-estradiol (E2). Iz oba se sintetizira estriol.

Radnje seksualnih steroida

Androgeni i estrogeni imaju svoju glavnu funkciju razvoj muških i ženskih seksualnih karakteristika. Androgeni imaju anaboličke učinke potičući sintezu strukturnih proteina, dok estrogeni pogoduju procesu okoštavanja.

Estrogeni i progesteron koji se oslobađaju tijekom ženskog seksualnog ciklusa trebaju pripremiti žensko tijelo za eventualnu trudnoću kao rezultat oplodnje zrelog jajašca oslobođenog tijekom ovulacije.

Mehanizam djelovanja

Ako trebate osvježiti pamćenje o mehanizmu djelovanja hormona, preporučuje se da pogledate sljedeći videozapis prije nego što pročitate dalje.

Mehanizam djelovanja steroidnih hormona u njima je prilično sličan. U slučaju lipofilnih spojeva, oni se otapaju bez poteškoća u lipidnoj membrani i prodiru u citoplazmu njihovih ciljnih stanica koje imaju specifične citoplazmatske receptore za hormon na koji moraju reagirati.

Jednom kada se formira kompleks hormona-receptora, on prelazi nuklearnu membranu i veže se u genom, na način faktora transkripcije, s elementom hormonskog odgovora (HRE) ili genom primarnog odgovora, što zauzvrat umjesto toga može regulirati druge takozvane gene sekundarnog odgovora.

Krajnji rezultat je promicanje transkripcije i sinteza glasnika RNA koji se prevode u ribosome grubog endoplazmatskog retikuluma koji na kraju sintetiziraju proteine ​​inducirane hormonom.

Aldosteron kao primjer

Molekula aldosterona

Djelovanje aldosterona uglavnom se vrši na razini završnog dijela distalne cijevi i u sabirnim kanalima, gdje hormon potiče reapsorpciju Na + i izlučivanje K +.

U luminalnoj membrani glavnih ćelijskih stanica ovog područja nalaze se epiteli Na + i K + kanali tipa „ROMK“ (bubrežni vanjski medularni kalijev kanal).

Bazolateralna membrana ima Na + / K + ATPase pumpe koje neprekidno izvlače Na + iz stanice u bazolateralni intersticijski prostor i uvode K + u stanicu. Ova aktivnost održava unutarstaničnu koncentraciju Na + vrlo niskom i pogoduje stvaranju gradijenta koncentracije za ovaj ion između lumena tubula i stanice.

Taj gradijent omogućava Na + da se kreće prema stanici kroz epitelni kanal, a budući da Na + prolazi sam, za svaki ion koji se kreće ostaje neskompenzirani negativni naboj koji uzrokuje da lumen tubula postane negativan u odnosu na intersticij. Odnosno, stvara se transepitelna razlika potencijala s negativnim svjetlom.

Ova negativnost svjetlosti pogoduje izlasku K + koji se zbog veće koncentracije u stanici i negativnosti svjetlosti izlučuje prema lumenu tubula koji se konačno izlučuje. Upravo je reabsorpcija Na + i izlučivanje K + regulirana djelovanjem aldosterona.

Aldosteron prisutan u krvi i oslobođen iz zone glomerularis kao odgovor na djelovanje angiotenzina II, ili na hiperkalemiju, prodire u glavne stanice i veže se s njegovim intracitoplazmatskim receptorima.

Ovaj kompleks dopire do jezgre i potiče transkripciju gena čija će se ekspresija završiti povećavajući sintezu i aktivnost Na + / K + pumpi, epitelijskih Na + kanala i ROMK K + kanala, kao i drugih proteina. Odgovor koji će imati globalni učinak zadržavanje Na + u tijelu i povećanje izlučivanja K + iz urina.

Reference

1. Ganong WF: Adrenal Medulla & Adrenal Cortex, 25. izd. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
2. Guyton AC, dvorana JE: Adrenokortikalni hormoni, u Udžbeniku medicinske fiziologije, 13. izd., AC Guyton, JE Hall (ur.). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
3. Lang F, Verrey F: Hormone, u Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31. izd., RF Schmidt i dr. (Ur.). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010.
4. Voigt K: Endokrines System, U: Physiologie, 6. izd; R Klinke i dr. (Ur.). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
5. Widmaier EP, Raph H i Strang KT: ženska reproduktivna fiziologija, u Vanderovoj ljudskoj fiziologiji: Mehanizmi tjelesne funkcije, 13. izd.; EP Widmaier i dr. (Ur.). New York, McGraw-Hill, 2014.