GLOBOSIDI: STRUKTURA, BIOSINTEZA, FUNKCIJE I PATOLOGIJE - BIOLOGIJA - 2025

Su globosides su vrsta sfingolipid pripada obitelji heterogenog glikosfingolipida i karakterizira koji u svojoj strukturi složeni polarnu grupu glikane složene strukture vezan na ceramid okosnicu glikozidnom vezom-B.

Razvrstani su u seriju glikofingolipida „globusa“ po prisutnosti središnje strukture općeg oblika Galα4Galβ4GlcβCer, a njihova se nomenklatura općenito temelji na broju i vrsti ostataka šećera u polarnim glavama.

Opća struktura globozida (Izvor: BQmUB2010017, putem Wikimedia Commons)

Za razliku od drugih sfingolipida, globosidi su normalni sastojci staničnih membrana ne-živčanih sistemskih organa mnogih sisavaca. Na primjer bubrezi, crijeva, pluća, nadbubrežne žlijezde i eritrociti.

Kao i svi membranski lipidi, globosidi imaju važne strukturne funkcije u stvaranju i redoslijedu lipidnih slojeva.

Međutim, za razliku od njihovih kiselih ili fosforiliranih kolega, funkcija globosida nije toliko povezana s proizvodnjom signalnih molekula, već s njihovim sudjelovanjem u sklopu glikokonjugata u plazma membrani.

Struktura

Dijele neke strukturne i funkcionalne sličnosti s ostalim članovima skupine glukosfingolipida: cerebrosidi, gangliozidi i sulfatidi; uključujući sastav glavnog skeleta i nusprodukte njegovog metabolizma.

Međutim, globosidi se razlikuju od kiselih glikofingolipida (poput gangliozida) s obzirom na naboj njihovih polarnih skupina ugljikohidrata, budući da su fizički neutralni pri fiziološkom pH, što čini se da ima snažne posljedice na njihove funkcije kao dio izvanćelijske matrice.

Ove skupine polarnih glava obično imaju više od dvije molekule šećera, među kojima su uobičajeno D-glukoza, D-galaktoza i N-acetil-D-galaktozamin, te u manjoj mjeri fukoza i N-acetilglukozamin.,

Kao i kod ostalih sfingolipida, globosidi mogu biti vrlo raznolike molekule, uzimajući u obzir višestruke kombinacije masnih kiselina vezanih na kostur sfingozina ili moguće varijacije oligosaharidnih lanaca hidrofilnog dijela.

biosinteza

Put počinje sintezom ceramida u endoplazmatskom retikulu (ER). Okosnica sfingozina prvo nastaje kondenzacijom L-serina i palmitoil-CoA.

Ceramid se potom stvara djelovanjem enzima ceramid sintaze, koji kondenziraju drugu molekulu masne kiseline-CoA s okosnicom sfingozina na ugljiku na položaju 2.

Još uvijek u ER-u, proizvedeni ceramidi mogu se modificirati dodavanjem ostatka galaktoze da bi se formirali galakto-ceramidi (GalCer), ili se umjesto toga mogu prenijeti u kompleks Golgi bilo djelovanjem proteina prenošenja ceramida (CERT) ili vezikularnim transportom.

U kompleksu Golgi ceramidi se mogu glikozilirati da bi se dobili gluko ceramidi (GlcCer).

Dodavanje složenosti

GlcCer se proizvodi na citosolnom licu ranih Golgija. Zatim se može transportirati do luminalnog lica kompleksa i nakon toga se glikozilirati specifičnim enzimima glikozidaze koji stvaraju složenije glikofingolipide.

Uobičajeni prekursori svih glikofingolipida sintetizirani su u Golgijevom kompleksu djelovanjem glikoziltransferaza iz GalCer ili GlcCer.

Ovi enzimi prenose specifične ugljikohidrate iz odgovarajućih nukleotidnih šećera: UDP-glukoza, UDP-galaktoza, CMP-sialna kiselina itd.

Kad GlcCer prođe kroz Golgijev vezikularni sustav trgovine ljudima, galaktoziliran je za proizvodnju laktozilceramida (LacCer). LacCer je mjesto grane iz kojeg se sintetiziraju prekursori ostalih glikofingolipida, to jest molekule kojoj su naknadno dodani neutralni polarni ostaci šećera. Te reakcije kataliziraju specifične globoside sintaze.

Mjesto

Ti se lipidi nalaze uglavnom u ljudskom tkivu. Kao i mnogi glikofingolipidi, globosidi su obogaćeni na vanjskoj površini plazma membrane mnogih stanica.

Posebno su važni u ljudskim eritrocitima, gdje predstavljaju glavnu vrstu glikolipida na staničnoj površini.

Pored toga, kao što je gore spomenuto, oni su dio skupa glikokonjugata plazma membrane mnogih ne-živčanih organa, uglavnom bubrega.

Značajke

Funkcije globosida do danas nisu do kraja razjašnjene, ali poznato je da neke vrste povećavaju proliferaciju stanica i pokretljivost za razliku od inhibicije tih događaja uzrokovanih nekim gangliozidima.

Tetra glikozilirani globoside, Gb4 (GalNAcβ3Galα4Galβ4GlcβCer), djeluje na prepoznavanje strukturnih poremećaja eritrocita tijekom procesa stanične adhezije osjetljivih na mjesto.

Nedavna ispitivanja utvrdila su uključenost Gb4 u aktivaciju ERK proteina u stanicama karcinoma, što bi moglo značiti njegovo sudjelovanje u inicijaciji tumora. Ti proteini pripadaju signalnoj kaskadi proteinske kinaze aktivirane mitogenom (MAPK), koja se sastoji od elemenata Raf, MEK i ERK.

Prijavljeno je njihovo sudjelovanje kao receptora za neke bakterijske toksine iz porodice Shiga, točnije globasid Gb3 (Galα4Galβ4GlcβCer), također poznat kao CD77, izražen u nezrelim B stanicama; također kao receptori za faktor adhezije za HIV (gp120) i čini se da imaju posljedice na određene vrste raka i druge bolesti.

Srodne patologije

Kod ljudi postoje brojne vrste lipidoze. Globosidi i njihovi metabolički putevi odnose se posebno na dvije bolesti: Fabryjevu bolest i Sandhoffovu bolest.

Fabryjeva bolest

Odnosi se na naslijeđeni sistemski poremećaj povezan s spolom, prvi put primijećen kod pacijenata s više purpurnih mrlja u pupčanoj regiji. To utječe na organe poput bubrega, srca, očiju, ekstremiteta, dijela gastrointestinalnog i živčanog sustava.

To je produkt metaboličke oštećenja enzima ceramid triheksozidaza, odgovornog za hidrolizu triheksosiramida, međuprodukta u katabolizmu globosida i gangliozida, koji uzrokuje nakupljanje ovih glikolipida u tkivima.

Sandhoff bolest

Ova je patologija u početku opisana kao varijanta Tay-Sachsove bolesti, povezana s metabolizmom gangliozida, ali to također predstavlja nakupljanje globosida u viscerama. To je naslijeđeni poremećaj s autozomno recesivnim uzorcima koji progresivno uništava neurone i leđnu moždinu.

Povezana je s nepostojanjem oblika A i B enzima β-N-acetil heksosaminidaze uslijed mutacija u genu HEXB. Ovi enzimi odgovorni su za jedan od koraka razgradnje nekih glikofingolipida.

Reference

1. Bieberich, E. (2004). Integracija metabolizma glikofingolipida i odluka o sudbini ćelija u karcinomu i matičnim stanicama: pregled i hipoteza. Glycoconjugate Journal, 21, 315–327.
2. Brady, R., Gal, A., Bradley, R., Martensson, E., Warshaw, A., & Laster, L. (1967). Enzimski defekt u Fabryjevoj bolesti. The New England Journal of Medicine, 276 (21), 1163–1167.
3. D'Angelo, G., Capasso, S., Sticco, L., & Russo, D. (2013). Glikofingolipidi: sinteza i funkcije. FEBS časopis, 280, 6338–6353.
4. Eto, Y., Suzuki, K. (1971). Mozgalni sfingoglikolipidi u Krabbeovoj globoidnoj leukodistrofiji. Journal of Neurochemistry, I (1966).
5. Jones, DH, Lingwood, Kalifornija, Barber, KR, & Grant, CWM (1997). Globozid kao membranski receptor: razmatranje komunikacije oligosaharida s hidrofobnom domenom †. Biochemistry, 31 (97), 8539-8547.
6. Merrill, AH (2011). Metabolički putevi sfingolipida i glikofingolipida u doba sfingolipidomije. Kemijski pregledi, 111 (10), 6387-6422.
7. Park, S., Kwak, C., Shayman, JA, & Hoe, J. (2012). Globozid promiče aktivaciju ERK-a interakcijom s receptorom epidermalnog faktora rasta. Biochimica i Biophysica Acta, 1820 (7), 1141–1148.
8. Američko Ministarstvo zdravstva i ljudskih usluga (2008.). Sandufova bolest Genetic Home Preuzeto s www.ghr.nlm.nih.gov/condition/sandhoff-disease#definition
9. Spence, M., Ripley, B., Embil, J., i Tibbles, J. (1974). Nova varijanta Sandhoffove bolesti. Pediat. Res., 8, 628-637.
10. Tatematsu, M., Imaida, K., Ito, N., Togari, H., Suzuki, Y., & Ogiu, T. (1981). Sandhoff-ova bolest. Acta Pathol. Jpn, 31 (3), 503–512.
11. Traverseer, M., Gaslondes, T., Milesi, S., Michel, S., & Delannay, E. (2018). Polarni lipidi u kozmetici: nedavni trendovi u ekstrakciji, odvajanju, analizi i glavnim primjenama. Phytochem Rev, 7, 1–32.
12. Yamakawa, T., Yokoyama, S., & Kiso, N. (1962). Struktura glavnog globozida humanih eritrocita. Časopis za biokemiju, 52 (3).