DISTROFIN: KARAKTERISTIKE, STRUKTURA I FUNKCIJE - BIOLOGIJA - 2026

Distrofin je protein štapićaste ili štapića povezan s staničnoj membrani kostura, glatka i srčanog mišića, živčane stanice također prisutne i druge organe u ljudskom tijelu.

Ima funkcije slične onima drugih citoskeletnih proteina, a vjeruje se da djeluje ponajprije na stabilnost membrane mišićnih vlakana i vezanje izvanćelijske bazne membrane na unutarćelijski citoskelet.

Molekularna struktura distrofina (Izvor: Norwood, FL, Sutherland-Smith, AJ, Keep, NH, Kendrick-Jones, J.; autor vizualizacije: Korisnik: Astrojan via Wikimedia Commons)

Kodiran je na X kromosomu, u jednom od najvećih opisanih gena za ljude, čiji su neki mutacije uključeni u patologije povezane sa spolnim kromosomima, poput Duchenneove mišićne distrofije (DMD).

Ova je patologija drugi najčešći nasljedni poremećaj na svijetu. To utječe na svakog od 3500 muškaraca, a postaje vidljivo između 3 i 5 godina kao ubrzano trošenje mišića koje može smanjiti životni vijek na ne više od 20 godina.

Gen distrofina izoliran je prvi put 1986. godine, a karakteriziralo ga je pozicijskim kloniranjem, što je predstavljalo veliki napredak za tadašnju molekularnu genetiku.

karakteristike

Dystrophin je vrlo raznolik protein koji je povezan s plazmom membrane mišićnih stanica (sarkolemma) i s ostalim stanicama u različitim tjelesnim sustavima.

Njegova raznolikost nastaje zbog procesa koji su povezani s regulacijom ekspresije gena koji ga kodira, što je jedan od najvećih gena opisanih za ljudska bića. To je zato što ima više od 2,5 milijuna baznih parova, koji predstavljaju oko 0,1% genoma.

Ovaj gen se pretežno izražava u stanicama koštanih i srčanih mišića, a također i u mozgu, mada u mnogo manjem udjelu. Sastoji se od oko 99% introna, a kodirajuću regiju predstavlja samo 86 egzona.

Prepoznate su tri različite izoforme ovog proteina koji potječu od prijenosa glasnika koji su prepisani s tri različita promotora: jedan koji se nalazi samo u kortikalnim i hipokampalnim neuronima, drugi u Purkinjeovim stanicama (također u mozgu), a posljednji u mišićnim stanicama (skeletnim i srčanim).

Struktura

Budući da se gen distrofina može "očitati" s različitih unutarnjih promotora, postoje različite izoforme ovog proteina, koje su naravno različite veličine. Na temelju toga, struktura "punih" i "kratkih" izoforma opisana je u nastavku.

"Cijeli" ili "cjeloviti" izoformi

"Cijeli" izoformi distrofina su bjelančevinasti proteini koji posjeduju četiri osnovne domene (N-terminal, središnja domena, domena bogata cisteinom i C-terminalna domena), koji zajedno teže nešto više od 420 kDa i otprilike su 3.685 aminokiselinskih ostataka.

N-terminalna domena slična je α-aktininu (protein koji veže aktin) i može biti između 232 i 240 aminokiselina, ovisno o izoformi. Jezgre ili domene štapa sastoje se od 25 trostrukih spiralnih ponavljanja sličnih spektrinu i imaju oko 3000 aminokiselinskih ostataka.

C-terminalna regija središnje domene, koju čine domena bogata ponavljanjima cisteina, ima oko 280 ostataka i vrlo je slična motivu vezivanja kalcija prisutan u proteinima poput kalmodulina, α-aktinina i β -spectrine. C-terminalnu domenu proteina čini 420 aminokiselina.

"Kratke" izoforme

Budući da gen distrofina ima najmanje četiri unutarnja promotora, mogu postojati proteini različite duljine, koji se međusobno razlikuju zbog nepostojanja bilo koje njihove domene.

Svaki od unutarnjih promotora ima jedinstveni prvi egzon koji se odvaja na egzone 30, 45, 56 i 63, stvarajući proizvode od 260 kDa (Dp260), 140 kDa (Dp140), 116 kDa (Dp116) i 71 kDa (Dp71), koje su izražene u različitim regijama tijela.

Dp260 se izražava u mrežnici i koegzistira s "punim" oblicima mozga i mišića. Dp140 se nalazi u mozgu, mrežnici i bubrezima, dok se Dp116 nalazi samo u perifernim živcima odraslih, a Dp71 u većini nemišičnih tkiva.

Značajke

Prema raznim autorima, distrofin ima različite funkcije koje ne podrazumijevaju samo njegovo sudjelovanje kao protein citoskeleta.

Stabilnost membrane

Glavna funkcija distrofina, kao molekule povezane s membranom živčanih i mišićnih stanica, je interakcija s najmanje šest različitih proteina integralne membrane, s kojima se veže u tvorbu distrofinsko-glikoproteinskih kompleksa.

Formiranje ovog kompleksa stvara "most" kroz membranu mišićnih stanica ili sarkolemmu i "fleksibilno" povezuje bazalnu lamu vanćelijskog matriksa s unutarnjim citoskeletom.

Kompleks distrofina-glikoproteina funkcionira u stabilizaciji membrane i u zaštiti mišićnih vlakana od nekroze ili oštećenja uzrokovanih kontrakcijom izazvanom dugim vremenskim periodima, što se pokazalo povratnom genetikom.

Ova se "stabilizacija" često smatra analognom onome što sličan protein poznat kao spektrin daje stanicama poput crvenih krvnih stanica koje cirkuliraju u krvi kada prolaze kroz uske kapilare.

Prijenos signala

Distrofin, točnije proteinski kompleks koji tvori s glikoproteinima u membrani, ne samo da ima strukturne funkcije, već je također istaknuto da može imati neke funkcije u staničnoj signalizaciji i komunikaciji.

Njegova lokacija upućuje na to da može sudjelovati u prijenosu napetosti iz aktinskih filamenata u sarkomerima mišićnih vlakana kroz plazma membranu do izvanćelijskog matriksa, jer je to fizički povezano s tim nitima i s izvanćelijskim prostorom.

Dokaz o drugim funkcijama u transdukciji signala proizašao je iz nekih istraživanja provedenih s mutantima gena distrofina, u kojima su uočena oštećenja u signalnim kaskadama koja imaju veze s programiranom staničnom smrću ili staničnom odbranom.

Reference

1. Ahn, A., i Kunkel, L. (1993). Strukturna i funkcionalna raznolikost distrofina. Nature Genetics, 3, 283-291.
2. Dudek, RW (1950). Visokokorisna histologija (2. izd.). Philadelphia, Pennsylvania: Lippincott Williams & Wilkins.
3. Ervasti, J., Campbell, K. (1993). Distrofin i skelet membrane. Trenutno mišljenje o staničnoj biologiji, 5, 85–87.
4. Hoffman, EP, Brown, RH i Kunkel, LM (1987). Dystrophin: Proteinski produkt lokuse mišićne distrofije Duchenne. Ćelija, 51, 919-928.
5. Koenig, M., Monaco, A. i Kunkel, L. (1988). Citoskelet citoskeleta proteina cijelog sljedišta predviđa a. Ćelija, 53, 219-228.
6. Le, E., Winder, SJ i Hubert, J. (2010). Biochimica et Biophysica Acta distrofin: Više od zbroja njegovih dijelova. Biochimica i Biophysica Acta, 1804 (9), 1713–1722.
7. Love, D., Byth, B., Tinsley, J., Blake, D., i Davies, K. (1993). Dystrophin i proteini povezani s distrofinom: pregled studija o proteinima i RNA. Neuromusc. Disord., 3 (1), 5–21.
8. Muntoni, F., Torelli, S., i Ferlini, A. (2003). Distrofin i mutacije: jedan gen, nekoliko proteina, više fenotipa. Lancetova neurologija, 2, 731–740.
9. Pasternak, C., Wong, S., i Elson, EL (1995). Mehanička funkcija distrofina u mišićnim stanicama. Journal of Cell Biology, 128 (3), 355-361.
10. Sadoulet-Puccio, HM, i Kunkell, LM (1996). Distrofin i njegovi lsoformi. Patologija mozga, 6, 25–35.