KINOLONI: MEHANIZAM DJELOVANJA I KLASIFIKACIJA - LIJEK - 2026

Su Kinoloni su skupina sintetičkih farmaceutskih sredstava s bakteriostatsko i baktericidnog naširoko koristi u liječenju infekcija u humanoj medicini i veterini. To je lijek potpuno sintetiziran u laboratoriju.

To ga razlikuje od klasičnih antibiotika poput penicilina, gdje čitavu molekulu (penicilin) ​​ili dobar dio (polusintetički penicilini) proizvodi živo biće (u slučaju penicilina, gljiva). Kinoloni su u upotrebi od 1960-ih, a razvijali su se desetljećima.

U okviru ove evolucije uvedene su promjene u njenoj molekularnoj strukturi, povećavajući njezinu učinkovitost, povećavajući njezinu moć i proširivši spektar djelovanja.

Kinoloni su podijeljeni u nekoliko 'generacija', od kojih se svaka razlikovala od prethodne suptilnim promjenama u svojoj strukturi, ali s velikim utjecajem na njezinu kliničku primjenu.

Mehanizam djelovanja

Kinoloni pokazuju svoje baktericidno djelovanje ometajući umnožavanje DNK u stanicama bakterija.

Da bi bakterije bile održive, potrebno je neprestano umnožavanje DNA kako bi se omogućila replikacija bakterija. Isto tako, ključno je da se DNA lanci odvajaju gotovo stalno kako bi se omogućila transkripcija RNA i, stoga, sinteza različitih spojeva bitnih za život bakterije.

Za razliku od eukariotskih stanica viših organizama, gdje se DNK razvija rjeđe, u bakterijskim stanicama to je proces koji se stalno događa; stoga je miješanjem u mehanizme koji reguliraju proces moguće zaustaviti održivost stanica.

Da bi se to postiglo, kinoloni stupaju u interakciju s dva osnovna enzima u replikaciji DNA: topoizomerazom II i topoizomerazom IV.

Inhibicija topoizomeraze II

Tijekom procesa replikacije DNK, njegova se dvostruka spiralna struktura odvija u segmentima. Zbog toga se formira "supermočica" izvan područja gdje se molekula odvaja.

Normalno djelovanje topoizomeraze II jest "presjecanje" oba lanca DNK na mjestu na kojem se formira pozitivna superkoil, zauzvrat uvođenje segmenata DNK s negativnom superkoilu kako bi se ublažio stres na molekularnom lancu i pomogao mu da održi svoju topologiju. normalan.

Na mjestu gdje su uvedene žice s negativnim obratima djeluje ligaza koja je sposobna spojiti oba kraja reznog lanca kroz mehanizam ovisan o ATP-u.

Upravo u ovom dijelu procesa kinoloni ispoljavaju svoj mehanizam djelovanja. Kinolon intervenira između DNK i domene topoizomeraze II ligaze, uspostavljajući molekularne veze s obje strukture koje doslovno "zaključavaju" enzim, sprečavajući da se DNK ponovno pridruži.

Fragmentacija lanca DNA

Radeći to, lanac DNA - koji mora biti kontinuiran da bi stanica bila održiva - počinje se fragmentirati, čineći umnožavanje stanice, transkripciju DNK i sintezu spojeva u stanici nemogućim, što u konačnici dovodi do njihove lize (uništenja).

Vezivanje na topoizomerazu II glavni je mehanizam djelovanja kinolona na gram negativne bakterije.

Međutim, uvođenje kemijskih modifikacija u posljednjim generacijama ovog lijeka omogućilo je razvoj molekula s djelovanjem na gram pozitivne bakterije, iako se u tim slučajevima mehanizam djelovanja temelji na inhibiciji topoizomeraze IV.

Inhibicija topoizomeraze IV

Poput topoizomeraze II, i topoizomeraza IV može odvojiti i sjeći dvostruku spiralu DNA, ali u ovom slučaju se ne uvode negativno ranjeni segmenti.

Topoizomeraza IV vitalna je za bakterije negativne za umnožavanje stanica, budući da je DNK "bakterija kćeri" ostala vezana za onu "majčinih bakterija", što je funkcija topoizomeraze IV za odvajanje dviju niti u točnoj točki da bi omogućili da obje stanice (roditelj i kći) imaju dvije potpuno iste kopije DNK.

S druge strane, topoizomeraza IV također pomaže eliminirati superkoke uzrokovane odvajanjem nizova DNK, iako bez uvođenja pramenova s ​​negativnim okretima.

Upadajući u djelovanje ovog enzima, kinoloni ne samo da inhibiraju umnožavanje bakterija, nego također dovode do smrti bakterija u kojima se nakuplja dugi niz nefunkcionalne DNK, onemogućujući mu da ispuni svoje vitalne procese.

Ovo je posebno korisno protiv gram pozitivnih bakterija; Dakle, intenzivno se radilo na razvoju molekule koja bi mogla ometati djelovanje ovog enzima, što je postignuto u kinolonima treće i četvrte generacije.

Klasifikacija kinolona

Kinoloni su podijeljeni u dvije velike skupine: nefluorirani kinoloni i flurokinoloni.

Prva skupina je također poznata kao kinoloni prve generacije i ima kemijsku strukturu koja se odnosi na nalidiksičnu kiselinu, pri čemu je to vrsta molekula klase. Od svih kinolona, ​​ovi su s najviše ograničenim spektrom djelovanja. Danas se rijetko propisuju.

U drugoj skupini su svi kinoloni koji imaju atom fluora u položaju 6 ili 7 kinolinog prstena. Prema svom razvoju svrstavaju se u kinolone druge, treće i četvrte generacije.

Kinoloni druge generacije imaju širi spektar nego kinoloni prve generacije, ali još uvijek ograničeni na gram negativnih bakterija.

Sa svoje strane, kinoloni treće i četvrte generacije dizajnirani su tako da utječu na gram pozitivne klice, zbog čega imaju širi spektar od svojih prethodnika.

Ovdje je popis kinolona koji pripadaju svakoj od skupina. Na vrhu popisa je tipični antibiotik svake klase, odnosno najpoznatiji, korišten i propisan. U ostalim su položajima imenovane manje poznate molekule skupine.

Kinoloni prve generacije

- Nalidiksinska kiselina.

- Oksolinska kiselina.

- Pipemidna kiselina.

- Cinoksacin.

Kinoloni prve generacije trenutno se koriste samo kao mokraćni antiseptici, jer njihove koncentracije u serumu ne dosežu baktericidne razine; stoga oni igraju važnu ulogu u prevenciji urinarnih infekcija, posebno kad se na njemu trebaju provoditi instrumentalni postupci.

Kinoloni druge generacije

- Ciprofloksacin (možda najčešće korišteni kinolon, posebno u liječenju urinarnih infekcija).

- Ofloksacin.

Ciprofloksacin i oflaksin dva su glavna predstavnika kinolona druge generacije s baktericidnim učinkom, kako u mokraćnom sustavu, tako i u sistemskom polju.

Lomefloksacin, norfloksacin, pefloksacin i rufloksacin također su dio ove skupine, iako se koriste rjeđe jer je njihovo djelovanje uglavnom ograničeno na mokraćovod.

Uz djelovanje protiv gram-negativnih bakterija, kinoloni druge generacije također djeluju protiv nekih Enterobacteriaceae, stafilokoka i, u određenoj mjeri, Pseudomonas aeruginosa.

Kinoloni treće generacije

- Levofloksacin (poznato je da je među prvim kinolonima koji djeluju protiv streptokoka i formalno je indiciran kod respiratornih infekcija).

- Balofloksacin.

- Temafloksacin.

- Paxufloxacin.

U ovoj skupini antibiotika, prednost je dana aktivnosti protiv pozitivnih grama, žrtvujući aktivnost protiv gram negativa.

Kinoloni četvrte generacije

Tipični antibiotik ove skupine je moksifloksacin, koji je osmišljen s ciljem kombiniranja u jednom lijeku klasične anti-gram negativne aktivnosti fluorokinolona prve i druge generacije s anti-gram pozitivnom aktivnošću treće generacije.

Zajedno s moksifloksacinom razvijeni su gatifloksacin, klinafloksacin i prulifloksacin kao dio ove skupine; Sve su to antibiotici širokog spektra sa sustavnom aktivnošću protiv gram negativa, gram pozitivi (streptokoki, stafilokoki), atipične bakterije (klamidija, mikoplazma), pa čak i P. aeruginosa.

Reference

1. Hooper, DC (1995). Kinolonski način djelovanja. Lijekovi, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, TD, & Brighty, KE (1996). Fluorohinolonski antibakterijski lijekovi: SAR, mehanizam djelovanja, otpornost i klinički aspekti. Pregled medicinskih istraživanja, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., i Nakamura, S. (1993). Mehanizam djelovanja kinolona na DNA girazu Escherichia coli. Antimikrobna sredstva i kemoterapija, 37 (4), 839-845.
4. King, DE, Malone, R., i Lilley, SH (2000). Nova klasifikacija i ažuriranje na kinolonskim antibioticima. Američki obiteljski liječnik, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., i Chantot, JF (1995). Klasifikacija i strukturno-aktivnostni odnosi fluorokinolona. Lijekovi, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, VT (2005). Kinoloni: prošlost, sadašnjost i budućnost. Kliničke zarazne bolesti, 41 (suplement_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, JC, Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T.,… & Bonner, DP (2000). Antibakterijski spektar novog de-fluoro (6) kinolona, ​​BMS-284756. Antimikrobna sredstva i kemoterapija, 44 (12), 3351-3356.