MAKROLIDI: MEHANIZAM DJELOVANJA, KLASIFIKACIJA I UČINCI - LIJEK - 2025

Su makrolidi su skupina antimikrobnih lijekova koji djeluju pomoću sprječavanje nastanka bakterijskih proteina. U većini organizama ovo djelovanje inhibira rast bakterija; međutim, u visokim koncentracijama može uzrokovati staničnu smrt.

Prvi put opisani 1952. godine, kada su McGuire i njegov tim otkrili eritromicin, postali su jedna od najčešće korištenih skupina antibiotika na svijetu. Od 1970-ih razvijeni su prvi sintetički makrolidi - poput azitromicina i klaritromicina - koji se uglavnom daju oralno.

Eritromicin je, kao i mnogi drugi antibiotici, izoliran iz bakterije Saccharopolyspora erythraea. Ranije poznata kao Streptomyces erythraeus, to je bakterija prisutna u tlu čiji je citokor P450 odgovoran za sintezu antibiotika kroz djelomični postupak hidroksilacije.

Mehanizam djelovanja

Makrolidi djeluju na ribosomalnoj razini, konkretno na podjedinici 50S, blokirajući njezino djelovanje. Radeći to, inhibiraju sintezu proteina osjetljivih mikroorganizama bez utjecaja na ribosome sisavaca. Ovaj efekt uspijeva spriječiti rast bakterija.

Zbog svog mehanizma djelovanja makrolidi se smatraju bakteriostatskim antibioticima. Međutim, ovisno o dozi i osjetljivosti bakterija, mogu postati baktericidni. Važno je napomenuti da makrolidi djeluju samo na stanice koje se razmnožavaju ili su u fazi rasta.

Važna karakteristika makrolida je njihova sposobnost koncentriranja unutar makrofaga i polimorfonuklearnih stanica. Iz tog razloga su oni antibiotici izbora za unutarćelijske bakterije ili atipične mikrobe. Osim toga, oni imaju produljeni postantibiotski učinak, pa se mogu koristiti s ugodnim dozama.

Imunomodulacijski učinak

Opisane su mnoge biološke aktivnosti za makrolide, uključujući sposobnost modulacije upalnih procesa.

Ta činjenica dovela ih je i do liječenja upala posredovanih neutrofilima kod mnogih bolesti respiratorne sfere s difuznim bronhiolitisom ili cističnom fibrozom.

Čini se da ove imunomodulacijske radnje djeluju na različite načine. Jedna od njih povezana je s inhibicijom izvanstanične fosforilacije i aktiviranjem nuklearnog faktora Kapa-B, obje akcije s protuupalnim rezultatima.

Nadalje, njegova unutarćelijska prisutnost povezana je sa regulacijom imunološke aktivnosti same stanice.

Glavna briga nastala uporabom makrolida kao imunomodulatora je rezistencija na bakterije. Istraživači trenutno rade na stvaranju makrolida bez antibiotika koji će se koristiti samo kao imuno modulator, bez rizika od antimikrobne rezistencije.

Klasifikacija

Prema svojoj kemijskoj strukturi

Zbog njegove kemijske strukture, u kojoj postoji zajednički makrociklički laktonski prsten za sve makrolide, postoji klasifikacija koja uzima u obzir broj ugljikovih atoma prisutnih u navedenom prstenu.

14 atoma ugljika

- Eritromicin.

- Klaritromicin.

- Telitromicin.

- Diritromicin.

15 atoma ugljika

- Azitromicin.

16 atoma ugljika

- Spiramicin.

- Midecamycin.

Prema svom podrijetlu

Određene publikacije nude drugu klasifikaciju makrolida prema njihovom podrijetlu. Podaci koji su u cjelini prihvaćeni nisu vrijedni:

Prirodno podrijetlo

- Eritromicin.

- Myocamycin.

- Spiramicin.

- Midecamycin.

Sintetičko podrijetlo

- Klaritromicin.

- Azitromicin.

- Roksitromicin.

Prema generacijama

Treća klasifikacija organizira makrolide prema generacijama. Temelji se na kemijskoj strukturi i farmakodinamičkim i farmakokinetičkim karakteristikama.

Prva generacija

- Eritromicin.

Druga generacija

- Josamicin.

- Spiramicin.

- Myocamycin.

Treća generacija

- Azitromicin.

- Roksitromicin.

- Klaritromicin.

Četvrta generacija (ketolidi)

- Telitromicin.

- Cetromicin.

Neki autori smatraju ketolide skupinom osim antibiotika, iako oni najstroži tvrde da je riječ o važnoj modifikaciji makrolida, budući da zadržava isti izvorni prsten i mehanizam djelovanja.

Najvažnija razlika između matičnih makrolida i ketolida je spektar djelovanja. Makrolidi do treće generacije imaju veću aktivnost protiv Gram-pozitivnih; umjesto toga, ketolidi su učinkoviti protiv gram-negativnih, posebno Haemophilus influenzae i Moraxella catarrhalis.

Štetni učinci

Većina makrolida ima iste nuspojave, koje, iako su rijetke, mogu biti neugodne. Najvažnije su opisane u nastavku:

Gastrointestinalni poremećaji

Mogu se pojaviti kao mučnina, povraćanje ili bol u trbuhu. Češći je s primjenom eritromicina i pripisuje se njegovim prokinetičkim učincima.

Opisani su neki slučajevi pankreatitisa nakon primjene eritromicina i roksitromicina, koji se odnose na spastičke učinke na Oddijev sfinkter.

Rijetka, ali teška komplikacija je hepatotoksičnost, posebno kada su u pitanju ketolidi. Mehanizam oštećenja jetre nije dobro shvaćen, ali prestaje nakon povlačenja lijeka.

Opisan je u trudnica ili mladih, a prati ga bol u trbuhu, mučnina, povraćanje, groznica i žutica nijansi kože i sluznice.

Preosjetljivost

Može se manifestirati u različitim sustavima, poput kože i krvi, u obliku osipa ili groznice i eozinofilije. Ti učinci nestaju kada se liječenje prekine.

Ne zna se točno zašto se pojavljuju, ali mogu biti uključeni imunološki učinci makrolida.

Kardiovaskularni učinci

Produženje QT-a najčešće je prijavljeno srčanom komplikacijom nakon primjene makrolida. Opisani su i slučajevi polimorfne ventrikularne tahikardije, ali su vrlo rijetki.

U 2017. godini FDA (regulatorno tijelo za lijekove u Sjedinjenim Državama) rezerviralo je ketolide samo za slučajeve pneumonije koja je stekla u zajednici zbog srčanih komplikacija i drugih štetnih učinaka koje je prouzročila, a prestala je biti naznačena u slučajevima sinusopatije, faringotonsilitisa ili komplicirani bronhitis.

Iako se većina makrolida propisuje oralno, postojeći intravenski oblici mogu uzrokovati flebitis. Preporučuje se polagano davanje putem velike periferne ili središnje linije i jako razrijeđeno u fiziološkoj otopini.

orotoksičnosti

Iako se ne javlja rutinski, opisani su slučajevi ototoksičnosti zujanja u zubima, pa čak i gluhoće kod pacijenata koji konzumiraju velike doze eritromicina, klaritromicina ili azitromicina. Ovaj štetni učinak je češći u starijih osoba i bolesnika s kroničnim zatajenjem jetre ili bubrega.

Ostali neželjeni učinci

Primjena ovih lijekova na bilo koji način, posebno oralnim, može uzrokovati loš okus u ustima.

Ketolidi su povezani s prolaznim poremećajima vida. Njegovu upotrebu treba izbjegavati u trudnica - budući da njegovo djelovanje na fetus nije poznato sa sigurnošću - i kod pacijenata s miastenijom gravis.

Oprez je potreban kada se primjenjuje zajedno s bilo kojim drugim lijekom koji se metabolizira putem citokroma P450, izoenzima 3A4.

Može povećati razinu digoksina u serumu i imati antagonistički učinak ako se primjenjuje s kloramfenikolom ili linkozaminima.

Reference

1. Encyclopaedia Britannica (2017). Makrolida. Oporavilo od: britannica.com
2. Kanoh, Soichiro i Rubin, Bruce (2010). Mehanizmi djelovanja i klinička primjena makrolida kao imunomodulatornih lijekova. Klinička mikrobiološka recenzija, 23 (3), 590-615.
3. Mazzei, T; Mini, E; Novelli, A i Periti, P (1993). Kemija i način djelovanja makrolida. Časopis za antimikrobnu kemoterapiju, svezak 31, 1-9.
4. Zhanel, GG i dr. (2002). Ketolidi: kritički pregled. Droge, 62 (12), 1771-1804.
5. Wikipedija (posljednje izdanje 2018.). Makrolidi. Oporavilo sa: es.wikipedia.org
6. Cosme, Veronica (drugo). Makrolidi. Oporavak od: infecto.edu.uy
7. Cobos-Trigueros, Nazaret; Ateka, Oier; Pitart, Cristina i Vila, Jordi (2009). Makrolidi i ketolidi. Zarazne bolesti i klinička mikrobiologija, 27, 412-418.