MITOHONDRIJSKE BOLESTI: SIMPTOMI, UZROCI, LIJEČENJA - NEUROPSIHOLOGIJA - 2025

Su mitohondrijske bolesti su vrlo heterogena grupa bolesti koje su kao jedan rezultat disfunkcije mitohondrijskog respiratornog lanca. Rezultat su spontanih ili naslijeđenih mutacija bilo u mitohondrijskoj DNK, bilo u nuklearnoj DNK.

Ove mutacije dovode do promijenjenih molekula proteina ili RNA (ribonukleinske kiseline) koji normalno borave u mitohondrijama. Respiratorni lanac mitohondrija sastoji se od pet kompleksa (I, II, III, IV i V) i dvije molekule koje djeluju kao veza; koenzim Q i citokrom c.

Mitohondriji

Širok raspon promjena u mitohondrijskom oksidacijskom metabolizmu, uvjeti su heterogenih stanja koja su obuhvaćena pod nazivom mitohondrijske bolesti. Ali, da bismo bolje razumjeli od čega se sastoje ti poremećaji, moramo znati što su mitohondrije.

Odnos bolesti mitohondrija i mitohondrija

Mitohondrije su citoplazmatske organele uključene u oksidativnu fosforilaciju. Odgovorni su za stvaranje više od 90% energije potrebne tijelu za održavanje života i podršku rasta.

Kad mitohondrije propadnu, unutar stanice se stvara sve manje energije što uzrokuje oštećenje stanica, pa čak i staničnu smrt. Ako se ovaj proces ponovi u cijelom tijelu, kompletni sustavi počinju propasti, a život osobe koja pati od njega može se ozbiljno ugroziti.

Bolest pogađa uglavnom djecu, ali početak bolesti u odraslih postaje sve češći.

Poznato je da svaka ljudska stanica sadrži tisuće primjeraka mitohondrijske DNK. Pri rođenju su obično svi identični, što se naziva homoplazmijom. Suprotno tome, pojedinci s mitohondrijskim poremećajima mogu u svakoj stanici smjestiti mješavinu divljeg tipa i mutiranu mitohondrijsku DNA, koja se naziva heteroplazmijom.

Dok neki poremećaji mitohondrije utječu samo na jedan organ, mnogi drugi mitohondrijski poremećaji uključuju više organskih sustava i često imaju neurološka i miopatska obilježja. Poremećaji mitohondrija mogu se pojaviti u bilo kojoj dobi.

rasprostranjenost

Što se tiče prevalencije, mitohondrijski poremećaji su češći nego što se ranije vjerovalo, do te mjere da su jedan od najčešćih naslijeđenih metaboličkih poremećaja.

Na temelju dostupnih podataka, konzervativna procjena prevalencije mitohondrijskih bolesti iznosi 11,5 na 100.000 stanovnika.

Najčešće bolesti mitohondrija

Budući da mitohondriji obavljaju toliko različitih funkcija u različitim tkivima, postoje doslovno stotine mitohondrijskih bolesti. Svaki poremećaj proizvodi niz simptoma i znakova koji mogu zbuniti pacijente i kliničare u ranim fazama dijagnoze.

Zbog složene interakcije između stotina gena i stanica koje moraju surađivati ​​kako bi naša metabolička mašina nesmetano radila, znak je mitohondrijskih bolesti da identične mutacije mitohondrija DNA mogu proizvesti neidentične bolesti.

Dakle, neki od najčešćih sindroma i znakova mitohondrijske patologije su sljedeći:

• Alpers-Huttenlocher sindrom: Karakterizira ga hipotonija, napadaji i zatajenje jetre.
• Sindrom ataksične neuropatije: Karakterizira ga epilepsija, disartrija i / ili miopatija.
• Kronična progresivna vanjska oftalmoplegija (CPEO): Ona se javlja vanjskom oftalmoplegijom, bilateralnom ptozom i blagom proksimalnom miopatijom.
• Kearns-Sayreov sindrom (KSS): progresivna vanjska oftalmoplegija koja počinje prije 20. godine života, pigmentna retinopatija, ataksija, miopatija, disfagija, dijabetes melitus, hipoparatiroidizam, demencija.
• Pearsonov sindrom: Sideroblastična anemija u djetinjstvu, pancitopenija, egzokrina insuficijencija gušterače, oštećenja bubrežnih tubula.
• Dječja miopatija i laktacidoza: Hipotonija u prvoj godini života, poteškoće s hranjenjem i disanjem. Fatalni oblik mogao bi biti povezan s kardiomiopatijom i / ili sindromom Toni-Fanconi-Debre.
• Leigh-sindrom: Znaci cerebelarne i moždanske encefalopatije infantilnog početka, povijest bolesti majke s neurološkom bolešću ili Leigh-ov sindrom.
• Sindrom iscrpljivanja mitohondrija DNA (MDS): Pojava tijekom djetinjstva, a karakterizira je slabost mišića i / ili zatajenje jetre.
• Neurogena slabost s ataksijom i pigmentozom rinitisa (NARP): Periferna neuropatija s početkom u odraslom ili kasnom djetinjstvu, ataksija, pigmentna retinopatija.
• Mitohondrijska encefalomiopatija s laktacidozom i epizodama moždanog udara (MELAS sindrom): Epizode koje simuliraju cerebrovaskularne nesreće prije 40. godine, napadaje i / ili demenciju i laktičnu acidozu.
• Epileptična mioklonska miopatija sa osjetilnom ataksijom (MEMSA): Karakterizira miopatija, napadaji i cerebelarna ataksija.
• Mioklonska epilepsija s poderanim crvenim vlaknima (Merrf): miokloni, napadaji, cerebelarna ataksija, miopatija, demencija, optička atrofija i spastičnost.
• Mitrohondrijska neurogastrointestinalna encefalopatija (MNGIE): Pojava prije 20. godine života, progresivna vanjska oftalmoplegija, ptoza, slabost udova i probavni problemi.
• Leber (Lhon) nasljedna optička neuropatija: bilateralna subakutna bezbolna oštećenja vida. Prosječna dob početka napada 24 godine. Prevalencija u žena nego u muškaraca s omjerom 4: 1. Karakteriziraju je distonija i sindromi srčanog preispitivanja.

simptomi

Simptomi mitohondrijskih bolesti vrlo su raznoliki i ovise o mjestu oštećenja, između ostalog.

Neki poremećaji mitohondrija utječu na jedan organ, ali većina uključuje više sustava. Stoga najčešći opći simptomi mitohondrijske bolesti uključuju:

• Poraz rasta
• Psihomotorna retardacija
• Ptoza očnih kapaka
• Vanjska oftalmoplegija
• Poremećaji očiju
• Proksimalna miopatija
• Vježbajte netoleranciju
• Središnja ili periferna hipotonija
• kardiomiopatija
• Senzorineuralna gluhoća,
• Optička atrofija
• Pigmentarna retinopatija
• Mellitus dijabetes
• Gastrointestinalni poremećaji
• Sindrom malabsorpcije
• Endokrini poremećaji
• Hematološki poremećaji

Simptomi povezani sa središnjim živčanim sustavom često fluktuiraju i uključuju:

• encefalopatija
• konvulzije
• Demencija
• Migrena
• Epizode slične štrajku
• ataksija
• spastičnost

uzroci

Poremećaji mitohondrije mogu biti uzrokovani oštećenjima nuklearne DNK ili mitohondrijske DNA. Nuklearne genetske oštećenja mogu se naslijediti na autosomno dominantan ili autosomno recesivni način. Defekti mitohondrijske DNK prenose se majčinim nasljeđivanjem.

Brisanje mitohondrija DNA uglavnom se događa novo i stoga uzrokuje bolest samo kod jednog člana obitelji.

Otac pogođene jedinke nije u riziku za patogenu varijantu mitohondrijske DNK, ali majka pogođenog pojedinca općenito ima patogenu varijantu mitohondrija i može ili ne mora imati simptome.

Dijagnoza mitohondrijskih bolesti

S više od 1.000 nuklearnih gena koji kodiraju mitohondrijske proteine, molekularna dijagnoza može biti izazovna.

Iz tog razloga dijagnoza mitohondrijskih bolesti temelji se na kliničkoj sumnji, sugeriranoj podacima iz anamneze, fizikalnim pregledom i rezultatima općih komplementarnih ispitivanja. Kasnije se provode specifični testovi za disfunkciju mitohondrija.

Ispitivanja koja su obično potrebna u procesu proučavanja bolesti uključuju:

• Fundus ispit koji vam omogućuje da pogledate unutar očne jabučice kako biste dijagnosticirali bolest.
• Elektroencefalografija (EEG).
• Slušni evocirani potencijali, somatosenzorni potencijali i vizualno evocirani potencijali.
• Elektromiogram (EMG).
• Elektroroneurografska studija, kao i neuro-slikovni testovi kao što su CT mozga i, posebno, snimanje magnetske rezonancije mozga (MRI), spektroskopski MRI, mogu biti vrlo korisni.

Na primjer, za dvostrane hiperintenzivne signale u bazalnim jezgrama utvrđeno je da su tipični za Leigh-ov sindrom.

Infarktne ​​lezije na stražnjim cerebralnim hemisferima prisutne su u MELAS sindromu, dok se difuzno nenormalni signali iz cerebralne bijele tvari vizualiziraju u Kearn-Sayre sindromu.

Kalcifikacija bazalnih ganglija česta je kod MELAS i Kearn-Sayreovog sindroma.

Početno ispitivanje metabolizma

Početno ispitivanje metabolizma se obično provodi da bi se kasnije provela dijagnostička ispitivanja potvrđivanja kao što su morfološka i histoenzimska ispitivanja, elektronska mikroskopija, biokemijska studija i genetska studija s ciljem dokazivanja promjena u mitohondrijskoj DNK, a u budućnosti i u nuklearnoj DNK.

Genetska studija

Što se tiče genetske studije, utvrđeno je da je kod nekih osoba klinička slika karakteristična za specifični mitohondrijski poremećaj i dijagnoza se može potvrditi identifikacijom patogene varijante mitohondrijske DNK

Umjesto toga, kod većine pojedinaca to nije slučaj, a potreban je strukturiraniji pristup, proučavanja svega, od obiteljske anamneze, krvnih pretraga i / ili koncentracije laktata cerebrospinalne tekućine do neuroimaging studija, procjene srca, i molekularno genetičko ispitivanje.

Klinička ispitivanja

Konačno, kod mnogih pojedinaca kod kojih molekularno genetičko testiranje ne daje puno informacija ili ne može potvrditi dijagnozu, može se izvesti mnoštvo različitih kliničkih ispitivanja, poput biopsije mišića za funkciju respiratornog lanca.

liječenje

Ne postoji specifičan kurativni tretman za mitohondrijske bolesti. Liječenje mitohondrijske bolesti je u velikoj mjeri potporno, palijativno i može uključivati ​​ranu dijagnozu i liječenje šećerne bolesti, srčani ritam, korekciju ptoze, zamjenu intraokularnih sočiva za kataraktu i kohlearnu implantaciju za senzoruralni gubitak sluha.

Opće mjere

Opće mjere uključuju:

1. Izbjegavanje toplotnog stresa (vrućina ili niske temperature)
2. Izbjegavajte intenzivne fizičke vježbe. Aerobna tjelovježba, međutim, može poboljšati energetski kapacitet mišića.
3. Izbjegavanje lijekova koji tlače dišni lanac mitohondrija (fenitoin, barbiturati) kao i inhibitora sinteze proteina mitohondrija (kloramfenikol, tetraciklini) ili metabolizma karnitina (valproična kiselina).

Farmakološke mjere

Među farmakološke mjere su:

• Koenzim Q10 (ubikinon): Snažan antioksidans koji prenosi elektrone iz kompleksa I i II u citokrom C.
• Idebenon: Slično kao u CoQ10. Prelazi krvno-moždanu barijeru i ima antioksidacijsku snagu.
• Vitamini: Kao riboflavin i natrijev sukcinat. Tretman vitaminom K i C poboljšava oksidacijsku fosforilaciju. U nekim izmjenama respiratornog lanca mitohondrija zabilježena su izolirana opažanja kliničkog poboljšanja primjenom tiamina, niacinamida i riboflavina, budući da djeluju kao kofaktori u transportnom lancu mitohondrija. Lipoična kiselina može biti učinkovita i povećavanjem sinteze staničnog ATP-a i olakšavanjem iskorištavanja i oksidacije glukoze.
• Kortikosteroidi i inhibitori monoamin oksidaze: Mogu biti učinkoviti, jer inhibiraju peroksidaciju i štite membrane.
• L-karnitin: poboljšava mišićnu slabost, kardiomiopatiju i povremeno encefalopatiju.
• L-triptofan: Može povremeno poboljšati miokloniju i ventilaciju kod nekih bolesnika s MERRF-om.
• Natrijev dikloroacetat: Inhibira jetrenu sintezu glukoze i potiče njezinu upotrebu u perifernim tkivima, poboljšavajući oksidativni metabolizam mozga. Treba ga koristiti u kombinaciji s tiaminom.

Prognoza

Bolesti mitohondrija obično predstavljaju degenerativne procese, iako u određenim slučajevima mogu imati kronični stacionarni tijek, u obliku ponavljajućih neuroloških manifestacija i čak pokazuju spontano poboljšanje do oporavka, kao što se događa s benignim nedostatkom COX.

Prognoza je obično bolja kod čistih miopatskih oblika od encefalopatskih. Bolest kod djece obično je agresivnija nego kod ljudi kod kojih se manifestira kao odrasla osoba.

Liječenje općenito ne postiže samo usporavanje prirodnog procesa, s nekim iznimkama, među kojima su primarni procesi nedostatka CoQ10 ili karnitina.

Reference

1. Chinnery, PF (2014). Pregled poremećaja mitohondrija. Gene Recenzije,
2. Arpa, J., Cruz-Martinez, A., Campos, Y., Gutierrez-Molina, M., et al. (2003). Prevalencija i progresija mitohondrijskih bolesti: studija na 50 bolesnika. Mišićni živac, 28, 690–695.
3. Eirís, J., Gómez, C., Blanco, MO i Castro, M. (2008). Mitohondrijske bolesti. Terapijski dijagnostički protokoli AEP: Pedijatrijska neurologija, 15, 105-112.