KANAVANSKA BOLEST: SIMPTOMI, UZROCI, LIJEČENJA - NEUROPSIHOLOGIJA - 2026

Canavan bolest je rijetka genetska bolest koja nastaje zbog toga što su živčane stanice u mozgu oštećeni i ne mogu da komuniciraju jedni s drugima. Ova je bolest prisutna u bilo kojem društvu i etničkoj skupini, iako je mnogo češća kod židovskog stanovništva Aškenazija i njihovih potomaka, gdje boluje 1 od 6.400-13.000 ljudi. Rasprostranjenost u svijetu nije poznata.

Ova bolest spada u skupinu leukodistrofija. Ova kategorija obuhvaća sve genetske poremećaje u kojima je oštećena mijelinska ovojnica koja okružuje aksone neurona i zbog toga postoji loša komunikacija između neurona.

Najčešći i ujedno najozbiljniji oblik ove bolesti je neonatalni ili infantilni. Ovaj oblik kanadske bolesti utječe na novorođenu djecu ili u njihovim prvim godinama života.

Djeca koja pate od ove bolesti ne predstavljaju nikakve probleme tijekom prvih mjeseci života, ali počinju cvjetati između 3 i 5 mjeseci. Glavni simptomi nastaju zbog manjka u razvoju, gdje djeca imaju motoričke probleme koji im onemogućavaju da se okreću, okreću glavu ili sjede bez ikakve podrške.

Ostali su uobičajeni simptomi slabost mišića (hipotonija), nenormalan razvoj glave (makrocefalija) i razdražljivost. U manjoj mjeri mogu imati problema sa prehranom, epileptičkim napadima i problemima sa spavanjem.

Drugi manje uobičajeni oblik je kanadska bolest koja počinje u srednjem djetinjstvu ili adolescenciji. Djeca i adolescenti s ovom bolešću imaju problema s jezičnim razvojem i motoričkim sposobnostima, ali ti su problemi često toliko blagi da se ne identificiraju kao simptomi kanadske bolesti.

Očekivano trajanje života ljudi s kanavanskom bolešću vrlo je raznoliko, značajno se razlikuje ovisno o vremenu početka bolesti.

Djeca s neonatalnim ili infantilnim oblikom obično žive samo nekoliko godina, iako neki dosežu adolescenciju, a vrlo malo ih dostiže odraslu dob. Dok oni koji pate od maloljetničkog oblika imaju normalan životni vijek.

simptomi

Postoje dva dobro različita oblika kanadske bolesti: neonatalni ili infantilni napad i napad u srednjem djetinjstvu ili adolescenciji.

Neonatalni ili novorođenčad

Simptomi neonatalne ili kanadske bolesti u početku djetinjstva vrlo su teški, obično se ne primjećuju u dobi od 3-50 mjeseci i uključuju makrocefaliju, gubitak motoričke kontrole glave i nedostatak u razvoju. Deficit razvoja postaje sve očitiji kako dijete odrasta.

Najteži simptomi su oni koji se odnose na motoričke probleme jer djeca nisu u stanju sjediti ili stajati bez podrške, hodati ili govoriti. Kad ostare, hipotonija može dovesti do spastičnosti.

Iako imaju sve te motoričke probleme, mogu naučiti društveno komunicirati, osmjehnuti se, ukazivati ​​na predmete…

Neka djeca također pate od optičke atrofije, što uzrokuje probleme sa vidom, iako još uvijek mogu vizualno prepoznati predmete.

Kada simptomi porastu, pogoršavaju se uzrokujući probleme sa spavanjem, napadaje i poteškoće s hranjenjem. Dijete postaje potpuno ovisno, potrebna mu je pomoć za obavljanje bilo kojeg zadatka.

Očekivano trajanje života ove djece prilično je kratko, većina ih umire u roku od nekoliko godina, iako neki žive do adolescencije ili odrasle dobi.

Srednje djetinjstvo ili adolescencija

Kanavanska bolest s početkom u srednjem djetinjstvu ili adolescenciji blaža je od prethodne. Simptomi uključuju određene poteškoće u verbalnom i motoričkom razvoju.

Iako su obično toliko blage da se ne prepoznaju kao simptomi kanavanske bolesti, ova se bolest obično dijagnosticira nakon provođenja analize mokraće, budući da je jedan od markera visoka koncentracija N-acetil aspartanske kiseline (NAA, za akronim na engleskom) u urinu.

uzroci

Ova bolest je uzrokovana mutacijom u genu zvanom ASPA. Ovaj gen je taj koji kontrolira enzim aspartoacilaze, koji je odgovoran za razgradnju molekula NAA.

Mutacija gena ASPA uzrokuje da aspartoacilaze smanji njihovu učinkovitost, tako da neće razgraditi dovoljno molekula NAA i doći će do visoke koncentracije ove tvari. Što se ranije dogodi ova mutacija, to su i gori učinci.

Iako funkcioniranje molekula NAA nije baš dobro shvaćeno, čini se da oni sudjeluju u transportu molekula vode kroz neurone, a višak ove tvari sprečava formiranje novog mijelina i uništava postojeći. To uzrokuje da veze između neurona ne rade ispravno i mozak se ne može normalno razvijati.

Nadalje, ova se bolest može naslijediti na autosomno recesivni način. Dakle, ako je svaki član para nositelj patogene varijante ASPA gena i odluči imati dijete, vjerojatno će:

• Dijete ima bolest u 25% slučajeva.
• Dijete je prijevoznik u 50% slučajeva, ali nema problema.
• Dijete nije ni 25% prijevoznik.

Vrlo je važno da pojedinci iz populacije u riziku, u ovom slučaju potomci Aškenazi Židova, prođu genetsku analizu kako bi provjerili nose li gen ASPA prije nego što imaju dijete.

liječenje

Liječenje ovisi o obliku bolesti i simptomima koje ima svaki pojedinac.

Liječenje neonatalne ili novorođenčadi kanadske bolesti

Trenutno nema lijeka za kanavansku bolest, pa se raspoložive terapije usredotočuju na poboljšanje kvalitete života pacijenta podrškom, hranjivom i hidratizirajućom te prevencijom i liječenjem infekcija.

Djeci se preporučuje fizioterapeutski tretman za poboljšanje držanja i motoričkih sposobnosti, izbjegavanje i liječenje kontrakcija i problema s mišićima, poput ulkusa protiv pritiska. Oni također mogu sudjelovati u terapijskim i obrazovnim programima za poboljšanje svojih komunikacijskih vještina.

Liječenje lijekovima uključuje antiepileptičke lijekove (AED) ako dijete ima napadaje, acetazolamid (^{robna marka} Diamox ^®) za smanjenje intrakranijalnog tlaka i injekcije botulinskog toksina (Botox ^®) za liječenje spastičnosti ako postoji.

Potrebno je provoditi praćenje svakih 6 mjeseci kako bi se provjerilo u kakvom je stanju dijete i kako napreduje njegov razvoj.

Liječenje kanadske bolesti srednjeg djetinjstva ili adolescencije

Ljudi koji pate od ovog oblika bolesti imaju znatno blaže simptome, pa im je obično potrebna samo terapija za poboljšanje jezika ili posebne obrazovne programe. Ne trebaju im nikakvi lijekovi.

Preporučuje se godišnje praćenje stanja djeteta.

Nove terapije liječenja

Učinkovitost ostalih terapija trenutno se proučava i na ljudima i na životinjskim modelima.

Studije na ljudima

- Nevirusni vektor

Ispituje se učinkovitost genetske transplantacije za mozak djece s kanavanskom bolešću pomoću nevirusnog vektora.

Prvi rezultati pokazuju da ovu vrstu transplantacije djeca dobro podnose i uzrokuju neke biokemijske, radiološke i metaboličke promjene, ali nije korisno izliječiti bolest, pa se testovi još uvijek provode (Leone et al. 2000, Janson et do 2002).

- Vektor VAAV2

McPhee i sur. (2006) provode studiju u kojoj se zdravi ASPA gen transplantira na različita mjesta u tijelu djece, koristeći AAV2 kao vektor. U jednom od testova u kojem je sudjelovalo 10 djece volontera. U 3 od njih transplantacija je djelovala i neutralizirala im antitijela, ali nijedno se dijete nije poboljšalo.

- Litijev citrat

Litijev citrat može smanjiti razinu koncentracije NAA u mozgu, zbog čega su Assadi i sur. (2010) odlučili su provesti eksperiment u kojem su 60 dana davali litijev citrat 6 osoba s kanavanskom bolešću.

Razine koncentracije NAA pronađene su u bazalnim ganglijima i u bijeloj tvari prednjeg režnja, iako nisu pronađena klinička poboljšanja.

- Glicerol triacetat

Manjak enzima aspartoakilaze dovodi do niske razine acetata u mozgu, pa su Mahavarao i njegov tim (2009.) odlučili dati glicerol triacetat dvama pacijentima s Canaval bolešću kako bi povećali razinu acetata i vidjeli bi li se to povećalo također i nivo aspartoacilaze.

Spoj je dobro podnio pacijente, iako nisu pronađena klinička poboljšanja. Trenutno provode ispitivanja koja primjenjuju veću količinu glicerol triacetata.

Studije na životinjama

Jedan od načina stvaranja životinjskih modela koji predstavljaju bolest je stvaranje nokautiranih životinja. Ove životinje, obično miševi, genetski su modificirane kako bi uklonile ili promijenile gen koji je promijenjen u bolesti. U ovom slučaju modificirani gen je ASPA gen.

Životinjski se modeli koriste za bolje razumijevanje bolesti, proučavanje njezinog biološkog korelata i provjeru učinkovitosti novih liječenja.

Matalon i sur. (2003) koristili su knockout miševe za testiranje učinkovitosti genske terapije s AAV2 kao vektorom. Otkrili su da je došlo do poboljšanja u mijelinskim omotačima, ali samo u nekim dijelovima, a ne u cijelom mozgu.

Surendranov tim u suradnji s Genzyme Corporation (2004) testirao je liječenje transplantacija matičnih stanica. Otkrili su da su proizvedeni novi oligodendrociti, ali nedovoljno za obnavljanje svih mijelinskih ovojnica.

Drugi tim testirao je terapiju koja se sastojala od zamjene neispravnih enzima asparthoaciklaze novim onima koji su ubrizgani u peritoneum knockout miševa.

Kratkoročni rezultati pokazali su da su enzimi uspjeli proći krvno-moždanu barijeru (dostižući svoj cilj) i bili u stanju značajno smanjiti razinu NAA u mozgu. Iako su ovi rezultati obećavajući, potrebna je longitudinalna studija kako bi se provjerili dugoročni učinci (Zano i sur., 2011).

Dijagnoza

Prvi znakovi koji upozoravaju liječnike da nešto nije u redu jesu fizički, naročito hipotonija i makrocefalija.

Normalno, ako se primijete ovi znakovi, kod djeteta se obično provodi neurouimaging studija kako bi se provjerilo ima li znakova leukodistrofije, poput manje gustoće bijele tvari. Znakovito je da je ovaj test manje učinkovit u djece s kanavanskom bolešću koja započinje u srednjem djetinjstvu ili adolescenciji.

Nakon što se ustanovi da dijete ima leukodistrofiju, rade se specifičniji testovi da bi se isključile ostale bolesti, a to su:

• Provjerite razine NAA pomoću:
  • Analiza urina.
  • Analiza amnionske tekućine (ako se dijete još nije rodilo).
• Provjerite aktivnost enzima aspartat aciklaze:
  • Kulture stanica kože za provjeru razine fibroblasta (iako je ovaj test nepouzdan).
  • Razine ovog enzima u bijelim krvnim stanicama i trombocitima.
  • Amniociti (fetalna stanica) ako se dijete još nije rodilo.

Posljednji korak za potvrdu bolesti bilo bi sljedeće genetsko istraživanje:

1. Provjerava se postoje li neke od patogenih inačica gena ASPA (najpoznatije su p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter i p.Ala305Glu).
2. Ako je prisutna samo jedna od ovih inačica ili nijedna nije prisutna, provodi se analiza sekvenciranja.
3. Ako se u analizi slijeđenja nađe samo jedna varijanta ili nijedna, provodi se analiza dupliciranja i brisanja.

Reference

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Litijev citrat smanjuje prekomjerni intra-cerebralni N-acetil aspartat u kanadskoj bolesti. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354–9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A, Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Matalon, R., i Michals-Matalon, K. (2011). Kanavska bolest. U R. Pagonu, M. Adamu i H. Ardingeru, GeneReviews (str. Internet). Seattle: Sveučilište u Washingtonu.
4. Nacionalni institut za zdravlje, NIH. (21. lipnja 2016.). Kanavska bolest. Dobiveno iz matične reference genetike.
5. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Modifikacija aspartoacilaze za potencijalnu uporabu u nadomjesnoj enzimskoj terapiji za liječenje kanavanske bolesti. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176–80.