KALMODULIN: STRUKTURA, FUNKCIJE I MEHANIZAM DJELOVANJA - BIOLOGIJA - 2026

Kalmodulin je termin koji znači "kalcij moduliran protein", a odnosi se na mali unutarćelijski protein koji se ima svojstvo vezanja na kalcijev ion (Ca ++) i posreduje kod mnogih njegovih unutarćelijskih djelovanja. Podrijetlo riječi dolazi od kombinacije engleskih riječi 'kalcij', 'moduliran' i 'protein' koji zajedno nastaju u CAL cium MODUL ated prote IN.

Među mineralnim elementima koji postaju sastav životinjskih organizama, kalcij, a zatim i fosfor, daleko je najzastupljeniji, jer kost nastaje taloženjem u svojoj matrici velike količine mineralnih soli nastao iz ovog iona.

Shema kalmodulina i njegovih vezanih mjesta za kalcij (Izvor: PDB via Wikimedia Commons)

Naravno, ove mineralne soli kalcija neophodne su za sastavljanje i konformaciju koštanog sustava kralježnjaka, ali ionizirani oblik kalcija (Ca ++) u otopini u tjelesnim tekućinama dobiva relevantnu fiziološku važnost za život životinja. organizmi.

Ovaj kation, s dva viška pozitivnih električnih naboja u svojoj strukturi, može djelovati kao prijenosnik struje kretanjem kroz staničnu membranu i modificiranjem razine električne potencijala u mnogim uzbudljivim stanicama tijela, uglavnom u srčanom mišiću.

No, od veće fiziološke važnosti je činjenica da su mnoge stanične regulatorne reakcije potaknute vanjskim podražajima, poput neurotransmitera, hormona ili drugih fizičkih ili biokemijskih faktora vrsta metaboličkih kaskada u kojima sudjeluje nekoliko proteina, od kojih su neki enzimi koji zahtijevaju kalcij za njihovu aktivaciju ili inaktivaciju.

Tada je rečeno da u tim slučajevima kalcij djeluje kao drugi glasnik u metaboličkoj kaskadi kojoj je predodređeno da dobije konačni rezultat koji bi bio poput staničnog odgovora potrebnog da se zadovolji potreba otkrivena na različitoj razini od same stanice i da to zahtijeva njezin je to poseban odgovor.

Kalcij može izravno djelovati na svoj biokemijski cilj kako bi utjecao na njegovo djelovanje, ali često zahtijeva sudjelovanje proteina s kojim se mora vezati kako bi izvršio svoj utjecaj na protein (i) kako bi se modificirao. Kalmodulin je jedan od tih posredničkih proteina.

Struktura

Kalmodulin, visokoprisutni, budući da se izražava u gotovo svim staničnim tipovima eukariotskih organizama, mali je kiseli protein molekulske mase od oko 17 kDa, čija je struktura visoko očuvana među vrstama.

To je monomerni protein, to jest, sastoji se od jednog polipeptidnog lanca koji na svojim krajnjim krajevima poprima oblik globularnih domena spojenih alfa spiralom. Svaka globularna domena ima dva motiva poznata kao EF hand (EF hand) koja su tipična za proteine ​​koji vežu kalcij.

Kalmodulin vezan za četiri kalcijeva iona (Izvor: Webridge via Wikimedia Commons)

Ti topološki motivi "EF ruke" predstavljaju neku vrstu supersekundarnih struktura; Povezani su jedno s drugim, u svakoj globularnoj domeni, regijom velike fleksibilnosti i u svakom od njih postoji mjesto vezanja Ca ++, što daje ukupno 4 mjesta za svaku molekulu kalmodulina.

Vezivanje pozitivno nabijenih kalcijevih iona omogućeno je prisutnošću aminokiselinskih ostataka s negativno nabijenim bočnim lancima na mjestima vezanja kalcija u kalmodulinu. Ti su ostaci tri aspartata i jedan glutamat.

Funkcije kalmodulina

Sve dosad poznate funkcije kalmodulina uokvirene su u skupinu radnji koje potiču porast citosolnog kalcija proizveden ulaskom iz vanćelijskog prostora ili izlaskom iz unutarćelijskih naslaga: mitohondrije i endoplazmatski retikulum.

Mnogo djelovanja kalcija provodi ovaj ion djelujući izravno na njegove ciljne proteine, koji mogu biti različitih vrsta i funkcija. Na neke od ovih bjelančevina ne može se utjecati izravno, ali im je potreban kalcij da se veže na kalmodulin i upravo taj kompleks djeluje na protein pod utjecajem iona.

Za ove ciljne proteine ​​se kaže da ovise o kalciju-kalmodulinu i uključuju desetak enzima, kao što su protein kinaze, proteinske fosfataze, nukleotidne ciklaze i fosfodiesteraze; svi oni uključeni u bezbroj fizioloških funkcija koje uključuju:

- Metabolizam

- Transport čestica

- Visceralna pokretljivost

- Izlučivanje tvari

- Gnojidba ovula

- Genetski izraz

- Stanična proliferacija

- Strukturni integritet stanica

- Međućelijska komunikacija itd.

Među proteinskim kinazama ovisnim o kalmodulinu spominju se sljedeće: miozin kinaza lakog lanca (MLCK), fosforilaza kinaza i Ca ++ / kalmodulin kinaze I, II i III.

Stoga se informacije kodirane kalcijevim signalima (povećavaju ili smanjuju unutarćelijsku koncentraciju) ovim i drugim proteinima koji vežu kalcij "dekodiraju" pretvarajući signale u biokemijske promjene; drugim riječima, kalmodulin je posredni protein u signalnim procesima ovisnim o kalcijumu.

Mehanizam djelovanja

Kalmodulin je vrlo svestran protein, jer su njegovi "ciljni" proteini znatno raznoliki u obliku, slijedu, veličini i funkciji. Budući da je protein koji djeluje kao "senzor" za kalcijeve ione, njegov mehanizam djelovanja ovisi o promjenama induciranim u njegovoj strukturi i / ili konformaciji nakon što se veže za četiri od tih iona.

Njegovi mehanizmi djelovanja mogu se primjeriti kratkim pregledom njegovog sudjelovanja u nekoliko fizioloških procesa, poput kontrakcije visceralnog glatkog mišića i prilagodbe mirisima koji trpe stanice dlake olfaktorne sluznice u nosu.

Kalmodulin i kontrakcija glatkih mišića

Struktura križnih mostova miozina 1A i kalmodulina u aktinskim snopovima mikrovillija. Izvor: Jeffrey W. Brown, C. James McKnight

Kontrakcija skeletnog i srčanog mišića pokreće se kada porast citosolne Ca ++ dosegne razinu iznad 10-6 mol / l, a taj se ion veže na troponin C, koji podliježe alosteričnim promjenama koje utječu na tropomiozin. Zauzvrat, tropomiozin se kreće, izlažući svoja mjesta koja vežu miozin aktinu, uzrokujući vatru kontraktilnog procesa.

Troponin C ne postoji u glatkim mišićima, a porast Ca ++ iznad naznačene razine pospješuje njegovo vezanje s kalmodulinom. Ca-kalmodulin kompleks aktivira miozinsku kinazu lakog lanca (MLCK), koja zauzvrat fosforilira ovaj laki lanac, aktivira miozin i pokreće kontraktilni proces.

Povećanje Ca ++ nastaje ulaskom izvana ili njegovim izlaskom iz sarkoplazmatskog retikuluma djelovanjem inozitola trifosfata (IP3) koji se oslobađa fosfolipazom C u kaskadi aktiviranoj receptorima povezanim s proteinima Gq. Opuštanje nastaje kada se Ca ++, djelovanjem transportera, ukloni iz citosola i vrati na svoja mjesta nastanka.

Važna razlika između obje vrste kontrakcije je da u prugastim mišićima (srčanim i skeletnim) Ca ++ izaziva alosterične promjene vezanjem sa svojim proteinom, troponinom, dok su u glatkim mišićima promjene koje proizvodi Ca-kalmodulin kovalentne i uključuju fosforilacija miozina.

Stoga, nakon završetka djelovanja Ca ++, potrebno je sudjelovanje drugog enzima za uklanjanje fosfata kojeg je dodala kinaza. Ovaj novi enzim je miozinska fosfataza lakog lanca (MLCP), čija aktivnost ne ovisi o kalmodulinu, već je regulirana drugim putovima.

U stvarnosti, kontraktilni proces glatkih mišića ne prestaje u potpunosti, ali stupanj kontrakcije ostaje na srednjoj razini kao rezultat ravnoteže djelovanja oba enzima, MLCK pod kontrolom Ca ++ i kalmodulina, i MLCP podvrgnuti na druge regulatorne kontrole.

Prilagodba u njušnim senzorima

Osjećaj mirisa pokreće se kad se aktiviraju lfakorski receptori smješteni u cilijama stanica smještenih na površini njušne sluznice.

Ti receptori su spojeni s heterotrimernim G proteinom poznatim kao "Golf" (olfaktorni G protein), koji ima tri podjedinice: "αolf", "ß" i "γ".

Kad se olfaktorni receptori aktiviraju kao odgovor na neugodan mir, podjedinice ovog proteinskog disociraju, a podjedinica "αolf" aktivira enzim adenil ciklazu, stvarajući ciklični adenozin monofosfat (cAMP).

CAMP aktivira CNG-slične kanale (aktivirane cikličkim nukleotidima) za kalcij i natrij. Ti ioni ulaze u stanicu, depolariziraju je i uzrokuju pokretanje akcijskih potencijala čija će učestalost odrediti intenzitet mirisa.

Kalcij koji ulazi, a koji teži da depolarizira stanicu, ima antagonistički učinak negativnih povratnih informacija, nešto kasnije, vezanjem na kalmodulin i između njih zatvarajući kanal i eliminirajući depolarizirajući podražaj, iako mirisni podražaj i dalje postoji, To se naziva podudaranje senzora.

Kalmodulin u biljkama

Biljke također reagiraju na razlike u unutarćelijskoj koncentraciji kalcijevih iona pomoću kalmodulinskog proteina. U tim organizmima kalmodulini dijele mnoge strukturne i funkcionalne karakteristike sa svojim kolegama životinjskim i kvascima, iako se razlikuju u nekim funkcionalnim aspektima.

Na primjer, kalmodulin u biljkama veže se za kratke peptidne sekvence unutar njihovih ciljnih proteina, izazivajući strukturne promjene koje mijenjaju njihovu aktivnost kao odgovor na unutarnje promjene kalcija.

U kojoj mjeri kalmodulin kontrolira procese analogne onima koji se događaju kod životinja u biljkama, još je danas tema diskusije.

Reference

1. Brenner B: Musculatur, u: Physiologie, 6. izd; R Klinke i dr. (Ur.). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
2. Ganong WF: Stanične i molekularne osnove medicinske fiziologije, u: Pregled medicinske fiziologije, 25. izd. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
3. Guyton AC, Hall JE: Uvod u endokrinologiju, u: Udžbenik medicinske fiziologije, 13. izd., AC Guyton, JE Hall (ur.). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
4. Kaup UB, Müller F: Olfactorisches System, U: Physiologie, 4. izd; P Deetjen i dr. (Ur.). München, Elsevier GmbH, Urban & Fischer, 2005.
5. Korbmacher C, Greger R, Brenner B, Silbernagl S: Die Zelle als Grundbaustein, u: Physiologie, 6. izd; R Klinke i dr. (Ur.). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
6. Zielinski, RE (1998). Kalmodulin i proteini koji vežu kalmodulin u biljkama. Godišnji pregled biljne biologije, 49 (1), 697-725.