AMINOGLIKOZIDI: KLASIFIKACIJA, UČINCI, INDIKACIJE, KONTRAINDIKACIJE - LIJEK - 2026

U aminoglikozidi su skupina antibiotika dijele iste kemijske i farmakološka svojstva. Imaju baktericidni učinak protiv aerobnih Gram negativnih bakterija (bakterija koje obojaju blijedo ružičastu, a ne tamnoplavu ili ljubičastu boju po Gramu).

Prvi otkriveni aminoglikozid bio je streptomicin 1943. Kasnije su se tobramicin i gentamicin pojavili kao efikasni anti-gram negativni antibiotici. U 1970-im (1970) razvijeni su semisintetski aminoglikozidi poput amikacina, netilmicina i dibekacina.

Kemijska struktura antibiotika Streptomycin (Izvor: Edgar181 na engleskoj Wikipediji putem Wikimedia Commonsa)

Većina članova ove obitelji u svojoj strukturi ima aminociklitol (ciklički alkohol s amino skupinom R-NH2) povezan glikozidnom vezom na jedan ili više amino šećera, tako da su zapravo aminoglikozidi-aminociklotoli.

Ovi se antibiotici ne apsorbiraju oralno, pa se primjenjuju parenteralno (intravenozno, intramuskularno ili subkutano) ili se koriste lokalno. Eliminiraju se glomerularnom filtracijom, a da se prethodno ne metaboliziraju.

Svi članovi ove obitelji pokazuju određeni stupanj nefrotoksičnosti (bubrežni toksini) i / ili ototoksičnosti (toksični su i za uho i za vestibularni sustav, mogu uzrokovati poremećaje sluha i ravnoteže).

Obično se koriste u kombinaciji s nekim beta-laktamom (druga obitelj antibiotika) i njihova je upotreba obično ograničena na teške infekcije.

Ovi antibiotici su kontraindicirani u bolesnika koji su razvili alergijske reakcije na ove lijekove. Iako prelaze u majčino mlijeko, jer se ne apsorbiraju crijevnim (oralnim) putem, smatraju se pogodnim za primjenu majci, ako je potrebno, tijekom dojenja.

Njegova je primjena tijekom trudnoće dopuštena samo u slučajevima kada kliničke koristi nadmašuju rizike (kategorija rizika D).

Mehanizam djelovanja

Svi aminoglikozidi inhibiraju sintezu proteina u osjetljivim bakterijama. Oni se pridržavaju 30S jedinice bakterijskih ribosoma i inhibiraju njegovu funkciju. Za razliku od većine antimikrobnih sredstava koja inhibiraju sintezu proteina koja je bakteriostatska, ova djeluju baktericidno.

"Bakteriostatik" potječe od prefiksa "bakter", što znači bakterija i "stasis", što grčki završetak znači statički, bez promjene. U medicini se bakteriostatski agensi koriste za smanjenje metabolizma bakterija i smanjenje njihovog rasta i razmnožavanja.

Ako se bakteriostatičko sredstvo eliminira otapanjem, prethodno inhibirane bakterije nastavit će se razvijati. Baktericidno sredstvo je ono koje je sposobno ubiti bakterije. Aminoglikozidi djeluju baktericidno.

Baktericidni učinak aminoglikozida ovisi o koncentraciji. Aminoglikozidi prodiru u periplazmatski prostor aerobnih Gram negativnih bakterija kroz vodene kanale nazvane akvaporini.

Transport kroz citoplazmatsku membranu ovisi o transportu elektrona i može ga inhibirati ili blokirati anaerobiozom (nedostatak kisika), kalcijem, magnezijem, kiselim pH ili hiperosmolarnošću.

Jednom unutar stanice, aminoglikozidi se vežu na polisom (više ribosoma koji prevode istu mRNA) na 30S podjedinici. Oni ometaju sintezu proteina stvarajući neuspjeh čitanja i rani prekid postupka transformacije mRNA.

To stvara neispravne proteine ​​koji, ubačeni u staničnu membranu, mijenjaju njegovu propusnost, što će kasnije olakšati naknadni ulazak ovih antibiotika. Kasnije se primjećuje propuštanje iona, a slijede veće molekule sve dok, prije smrti bakterije, proteini ne izgube.

Klasifikacija

Aminoglikozidi su razvrstani u dvije velike skupine prema tome imaju li aminociklitol sa ili bez aminoglikozidne komponente: aminoglikozide s aminociklitolom i aminociklitol bez aminoglikozida.

U prvoj skupini, a to su one koje sadrže aminociklitol s komponentom aminoglikozida, postoje dvije podskupine. Ove podskupine tvore se različitim sastojcima aminociklitol: streptidinom i deoksistreptaminom.

Kemijska struktura aminoglikozida Amikacin (Izvor: Brenton via Wikimedia Commons)

Dakle, postoji podskupina s aminociklitol streptidinom, a druga s aminociklitol deoksistreptaminom. Najvažniji aminoglikozidi u svakoj skupini prikazani su dolje.

Aminoglikozid s aminociklitolom

Aminociklitol Streptidin: Streptomicin

Aminociklitol deoksistreptamin: unutar ove skupine su obitelji Kanamicin, Gentamicin i druge.

Obitelj Kanamycin:

- Kanamicin

- Amikacin

- Tobramicin

- Dibekacin

Obitelj Gentamicina:

- Gentamicin

- Sisomicin

- Netilmicin

- Isepamicin

Drugi:

- Neomicin

- Paromomicin

Aminociklitol bez aminoglikozida: Spektinomicin

Kemijska struktura aminoglikozida Neomicina (Izvor: Ayacop via Wikimedia Commons)

Štetni učinci

Svi aminoglikozidi potencijalno su toksični za bubrežni sustav, slušni sustav i vestibularni sustav. Ovi toksični učinci mogu biti reverzibilni ili nepovratni. Ove štetne sekundarne posljedice otežavaju primjenu i upotrebu ovih antibiotika.

Kada je potrebno davati aminoglikozid dulje vrijeme i u visokim dozama, potrebno je pratiti slušnu, vestibularnu i bubrežnu funkciju jer su ta oštećenja u početnim fazama reverzibilna.

- Ototoksičnost

Kada se primjenjuju aminoglikozidi, može doći do disfunkcije i slušnog i vestibularnog sustava. Ti se lijekovi nakupljaju i koncentriraju u perilimfi i endolimfi unutarnjeg uha, osobito kada se koriste velike doze.

Difuzija te ušne tekućine natrag u plazmu je vrlo spora, a poluživot aminoglikozida u uhu je 5 do 6 puta veći nego u krvnoj plazmi. Ototoksičnost je češća u onih bolesnika koji imaju trajno visoke koncentracije u plazmi.

U malim dozama opaža se oštećenje senzornih stanica vestibularnog organa i kohleje koje utječu na krajeve (stereocilije) stanica dlake. Kod većih doza, primjećuje se bazno oštećenje u tim stanicama, sve do generiranja razaranja senzornih stanica.

Kada su osjetne stanice uništene, učinak je nepovratan i uslijed toga nastaju trajni gubici sluha. Kako se kohlearne senzorne stanice s godinama gube, stariji pacijenti su osjetljiviji na ototoksičnost uz uporabu ovih antibiotika.

Lijekovi kao što su furosemid ili etakrična kiselina pojačavaju ototoksični učinak aminoglikozida. Oba lijeka su petljasti diuretici (povećavaju izlaz urina) koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka i edema.

Unatoč činjenici da svi aminoglikozidi mogu utjecati na kohlearnu i vestibularnu funkciju, postoji evidentna preferencijalna toksičnost.

Dakle, streptomicin i gentamicin preferirano djeluju na vestibularni sustav, dok amikacin, kanamicin i neomicin primarno utječu na slušnu funkciju, a tobramicin djeluje podjednako na obje funkcije.

Simptomi kohlearne ototoksičnosti

Kao prvi simptom ototoksičnosti obično se javlja visoki frekvencijski zujanje u ušima (šištanje ili zujanje koji nije povezan sa zvukom koji dolazi izvana). Ako tretman ne bude obustavljen, za nekoliko dana šteta će biti trajna.

Tinnitus može trajati i do dva tjedna, a budući da se prvo gubi percepcija visokofrekventnih zvukova, pacijent u početku nije svjestan gubitka sluha. Ako se liječenje nastavi u tim uvjetima, gubitak sluha napreduje do razvoja govornih problema.

Simptomi vestibularne ototoksičnosti

U početku se javlja glavobolja umjerenog intenziteta. Tada se pojavljuju povraćanje, mučnina i problemi s posturalnom ravnotežom koji mogu trajati jedan do dva tjedna. Najistaknutiji simptomi su vrtoglavica u uspravnom položaju, s poteškoćama sjedenja ili stajanja bez vizualnih znakova.

Akutni simptomi naglo se smanjuju i zamjenjuju se manifestacijama kroničnog labirintitisa u razdoblju od približno dva mjeseca. Postepeno dolazi do kompenzacije i tada se pojavljuju samo simptomi prilikom zatvaranja očiju. Oporavak od ove faze zahtijeva 12 do 18 mjeseci.

Većina tih bolesnika ima određeni stupanj trajnog rezidualnog oštećenja. Kako ne postoji specifičan tretman vestibularnog oštećenja, suspenzija aminoglikozida pri prvim kliničkim manifestacijama je jedina učinkovita mjera za izbjegavanje trajnih ozljeda.

- Nefrotoksičnost

Otprilike 8 do 25% bolesnika koji su nekoliko dana bili na liječenju aminoglikozidom razviju neko reverzibilno oštećenje bubrega. Ta je toksičnost rezultat nakupljanja, koncentracije i zadržavanja aminoglikozida u stanicama proksimalnog tubula bubrega.

Posljedično se mijenja struktura i funkcija proksimalnog tubula. Umjerena proteinurija i hijalinski ispadi u početku se pojavljuju u urinu. Nakon nekoliko dana, smanjuje se volumen glomerularne filtracije uz lagani porast vrijednosti kreatinina u plazmi.

Bubrežne promjene često su reverzibilne, jer proksimalni tubul ima sposobnost regeneracije. Bubrežna toksičnost ovisi o ukupnoj isporučenoj količini i ovisi o upotrijebljenom aminoglikozidu.

Neomicin je jedan od aminoglikozida koji pokazuje veću bubrežnu toksičnost, jer je koncentriran u bubrežnom korteksu u mnogo većim količinama od ostalih aminoglikozida.

- Neurotoksičnost i drugi toksični učinci

Opisani su i drugi manje učestali toksični efekti, među njima je neuromuskularna blokada koja može uzrokovati respiratorne probleme i / ili paralizu nekih mišića. Promjene u funkciji optičkog živca s pojavom škotoma, koji su privremena područja sljepoće i periferni neuritis.

Otpornost na aminoglikozide

Otpornost mikroorganizama na aminoglikozide može biti posljedica bilo kojeg sljedećeg uzroka: 1) Bakterijske membrane nisu otporne na ove antibiotike 2) ribosomi tih bakterija imaju nizak afinitet prema antibiotiku 3) bakterije sintetiraju enzime koji oni inaktiviraju aminoglikozid.

Prva dva uzroka objašnjavaju prirodnu otpornost na aminoglikozide. S druge strane, inaktivacija enzima objašnjava stečenu otpornost koja je klinički opisana primjenom aminoglikozida.

Geni za sintezu ovih enzima prenose se putem plazmida. Plazmidi su kružne strukture ekstrahromosomske DNK. Ti su plazmidi široko rasprostranjeni u prirodi, ali posebno u bakterijama oko bolničkih okruženja.

Plazmidi kodiraju mnoge enzime koji inaktiviraju aminoglikozide. Budući da su enzimi koji inaktiviraju svaki aminoglikozid različiti, rezistencija za jedan ne mora nužno dovesti do rezistencije za drugu.

Međutim, iako je to istina za streptomicin i gentamicin, u slučaju rezistencije na gentamicin (jer enzim koji ga uzrokuje je bifunkcionalan), otpornost na tobramicin, amikacin, kanamicin i netilmicin istodobno će se pojaviti.

indikacije

Iako su razvijeni manje toksični antibiotici, upotreba aminoglikozida i dalje predstavlja važan alat u borbi protiv teških infekcija uzrokovanih enterokokom ili streptokokom.

Gentamicin, amikacin, tobramicin i netilmicin imaju širok spektar protiv gram-negativnih aerobnih bakterija. Kanamicin i streptomicin imaju uži spektar i ne smiju se koristiti za Pseudomonas aeruginosa ili Serratia spp.

Gentamicin se koristi zajedno s penicilinom ili vankomicinom za streptokoke i enterokoke. Tobramicin se koristi za Pseudomonas aeruginosa i neke vrste Proteus. Za nosokomijske infekcije (bolničke infekcije) koriste se amikacin i netilmicin.

Iako je prethodno navedeno najčešće indikacije za aminoglikozide, racionalna primjena ovih antibiotika trebala bi se temeljiti na kulturi i antibiogramu uzročnika djelovanja.

kontraindikacije

Aminoglikozidi su kontraindicirani u bolesnika s alergijskim reakcijama na ove antibiotike. Ne smiju se primjenjivati ​​u slučajevima bolesti uzrokovanih otpornim mikroba. Ne smiju se koristiti tijekom trudnoće ako postoje manje toksične alternative.

Postoje relativne kontraindikacije u bolesnika s bubrežnom bolešću i / ili slušnim problemima.

Reference

1. Boussekey, N., i Alfandari, S. (2007). Aminoglikozidi. EMC-Medicinski ugovor, 11 (1), 1-4.
2. Tokom-Mangoni, E., Grammatikos, A., Utili, R., i Falagas, ME (2009). Trebamo li još uvijek aminoglikozide? Međunarodni časopis za antimikrobna sredstva, 33 (3), 201-205.
3. Goodman i Gilman, A. (2001). Farmakološka osnova terapije. Deseto izdanje. McGraw-Hill
4. Kotra, LP, Haddad, J., i Mobashery, S. (2000). Aminoglikozidi: perspektive mehanizama djelovanja i otpornosti i strategije suzbijanja otpornosti. Antimikrobna sredstva i kemoterapija, 44 (12), 3249-3256.
5. Meyers, FH, Jawetz, E., Goldfien, A., & Schaubert, LV (1978). Pregled medicinske farmakologije. Langeove medicinske publikacije.
6. Palomino, J. i Pachon, J. (2003) Aminoglikozidi, zarazne bolesti i klinička mikrobiologija 21 (2), 105-115.
7. Rodríguez-Julbe, MC, Ramírez-Ronda, CH, Arroyo, E., Maldonado, G., Saavedra, S., Meléndez, B.,… & Figueroa, J. (2004). Antibiotici u starijih odraslih osoba. Časopis za zdravstvene znanosti Portorika, 23 (1).