SFINGOSIN: SINTEZA, STRUKTURA, FUNKCIJE I BOLESTI - BIOLOGIJA - 2025

Sfingozin je složen aminoalkohol od velike važnosti, jer je to preteča komponenta sfingolipidi u cjelini. Najrelevantniji složeni fosfolipidi ili sfingolipidi su sfingomijelin i glikofingolipidi. One ispunjavaju specifične funkcije u očuvanju strukture membrane živčanih stanica, omogućavajući im da ispunjavaju svoje funkcije.

Svi sfingolipidi imaju zajedničko to da se formiraju s istom osnovnom supstancom, ceramidom, koji je sastavljen od sfingozina plus Acetil CoA, pa ga zovu i N-acilfingozin.

Kemijska struktura sfingozina

Među složenim fosfolipidima, sfingomijelin je jedan od najvažnijih i obilnih mozga i živčanog tkiva. Uglavnom se nalazi kao sastavni dio mijelinske ovojnice koja prekriva živce.

Dok su glikofingolipidi sfingolipidi koji sadrže glukozu. Među najistaknutijim su cerebrosidi (galaktocerebrozid i glukocerebrosid) i gangliozidi. Potonji su uključeni u prijenos živčanih impulsa, jer čine živčane završetke.

Pronađene su i druge, poput globosida i sulfata, koji su dio plazma membrane cijelog organizma, a važni su kao membranski receptori.

Sinteza

Amino alkohol sfingozin sintetizira se u endoplazmatskom retikulu. Proces sinteze odvija se kako slijedi:

Aminokiselina serin, jednom aktivirana vezanjem na piridoksal fosfat u prisutnosti mangan-jona, veže se na palmitoil-CoA i tvori 3-ketosfinganin. Ova reakcija oslobađa CO ₂.

Sfingosin nastaje nakon dva reducirajuća stupnja. Prvi uključuje enzim 3-ketosphinganin reduktazu. Ovom se reakcijom koristi NADPH kao donator H ⁺, formirajući dihidrosfingosin.

U drugoj fazi djeluje enzim sfinganin reduktaza, uz sudjelovanje flavoproteina, gdje se dobiva sfingozin.

S druge strane, sfingozin se može sintetizirati sfingolipidnim katabolizmom. Na primjer, kada se slingomijelin hidrolizira, nastaju masne kiseline, fosforna kiselina, holin i sfingosin.

Struktura

Kemijski naziv za amin alkohol sfingozina je 2-amino-4-oktadecen-1,3-diol. Kemijska se struktura može opisati kao ugljikovodični lanac sastavljen od ukupno 18 ugljika, s amino skupinom i alkoholom.

Značajke

SSngozin

U normalnim uvjetima, sfingozin proizveden katabolizmom sfingolipida ponovno se koristi za obnovu i stvaranje novih sfingolipida.

Sfingosin je uključen u procese regulacije staničnog metabolizma koji se odnose na signalni put lipida, kao izvanstanični posrednik, djelujući na protein kinazu C, koja kontrolira enzime koji su uključeni tijekom procesa rasta i smrti stanica.

Djeluje i kao drugi unutarstanični glasnik. Ova tvar može zaustaviti stanični ciklus, inducirati stanicu do programirane stanične smrti ili apoptoze.

Zbog ove funkcije pobudio je zanimanje istraživača za terapiju protiv raka, zajedno s faktorom nekroze tumora α.

Povećanje razgradnje sfingomijelina uzrokuje nakupljanje sfinganina i sfingozina (sfingoidne baze). Te tvari u visokim koncentracijama inhibiraju pravilno funkcioniranje staničnih membrana.

To nakupljanje sfingozina može se pojaviti u slučajevima trovanja uslijed konzumiranja žitarica kontaminiranih fumonizinima, vrstom mikotoksina koje proizvode gljivice iz roda Fusarium tijekom skladištenja.

Fumonisin inhibira enzim ceramid sintetazu, što znači da se ceramid (N-acil sfingosin) ne može formirati.

Zauzvrat, on također ne dopušta sintezu sfingomijelina, stoga su sfingozin zajedno sa sfinganinom previše koncentrirani, što stvara štetne učinke.

Derivat sfingozina (sfingosin 1-fosfat)

Iz fosforilacije sfingozina dvama enzimima (sfingosin kinaza 1 i sfingosin kinaza 2) nastaje njegov derivat nazvan sfingosin 1-fosfat.

Sfingosin 1-fosfat ima suprotan učinak od svog prethodnika. Potiče rast stanica (mitogeni), čak sprječava apoptotičko djelovanje nekih lijekova koji se koriste u terapiji protiv raka, odnosno njegovo djelovanje je antiapoptotsko.

Ova je tvar pronađena u visokim koncentracijama u raznim malignim procesima i tumorskim tkivima. Uz to, postoji pretjerana ekspresija receptora ove lipidne tvari.

S druge strane, sfingosin 1-fosfat zajedno s ceramid 1-fosfatom djeluje na regulaciju imunoloških stanica, vežući se za specifične receptore prisutne u navedenim stanicama.

Limfociti posebno predstavljaju ovu vrstu receptora, privlači ih sfingozin-1-fosfat. Na takav način da limfociti napuste limfne čvorove, oni prelaze u limfu, a kasnije i u cirkulaciju.

Tada se koncentriraju na mjestu gdje se sintetizira sfingolipid i tako sudjeluju u upalnim procesima.

Nakon što se limfociti vežu na tvar putem svog receptora i potaknu stanični odgovor, oni internaliziraju receptore, bilo da ih recikliraju ili uništavaju.

Ovo su djelovanje primijetili istraživači, koji su razvili tvari slične sfingosin-1-fosfatu da bi zauzimali specifične receptore, kako bi potaknuli internalizaciju i uništavanje receptora, bez izazivanja stanične aktivacije i na taj način smanjenja imunološkog odgovora.

Ova vrsta tvari osobito je korisna kao imunosupresivna terapija kod autoimunih bolesti poput multiple skleroze.

Bolesti uzrokovane nedostatkom sfingozina

Farberova lipogranulomatoza ili Farberova bolest

Ovo je rijetka autosomno recesivna nasljedna bolest, vrlo rijetka, sa svega 80 slučajeva prijavljenih širom svijeta.

Uzrok bolesti je mutacija u genu ASAH1 koja kodira ceramidazu lizosomalnog enzima. Ovaj enzim ima funkciju hidrolize ceramida i pretvaranja ga u sfingosin i masne kiseline.

Manjak enzima uzrokuje nakupljanje ceramida, nedostatak koji se očituje u prvim mjesecima života (3 - 6 mjeseci). Bolest se ne očituje na isti način kod svih oboljelih pojedinaca, s blagim, umjerenim i teškim slučajevima.

Blagi slučajevi imaju dulji životni vijek i mogu doseći adolescenciju, pa čak i odraslu dob, ali teški oblik je uvijek fatalan na početku života.

Među najčešćim kliničkim manifestacijama bolesti su: teška promuklost zbog zahvaćenosti u grkljanu koja može dovesti do afonije uslijed upale glasnica, dermatitisa, koštanih deformacija, boli, upale, paralize, neurološkog pogoršanja ili mentalne retardacije.

U teškim slučajevima može doći do hidrops fetalisa, hepatosplenomegalije, letargije i granulomatozne infiltracije u plućima i organima retikuloendotelnog sustava, kao što su slezena i jetra, s vrlo kratkim životnim vijekom.

Za slučajeve s dužim životnim vijekom nema određenog liječenja, liječe se samo simptomi.

Reference

1. Torres-Sánchez L, López-Carrillo L. Konzumiranje fumonizina i šteta ljudskom zdravlju. Javno zdravstvo Mex. 2010; 52 (5): 461-467. Dostupno na: scielo.org.
2. Baumruker T, Bornancin F, Billich A. Uloga sfingosin i ceramid kinaza u upalnim odgovorima. Imunol Lett. 2005; 96 (2): 175-85.
3. Ponnusamy S, Meyers-Needham M, Senkal CE, et al. Sfingolipidi i rak: ceramid i sfingosin-1-fosfat u regulaciji stanične smrti i otpornosti na lijekove. Budući Oncol. 2010; 6 (10): 1603-24.
4. Bazua-Valenti S; Garcia-Sainz A. Sfingosin 1-fosfat i njegov receptor S1P1: regulatori imunološkog odgovora. Fac. Med. (Mex.), 2012.; 55 (6): 53-57. Dostupno u Scielu. org
5. Murray R, Granner D, Mayes P, Rodwell V. (1992). Harper's Biochemistry. 12 ^-og izdanje, Uvodnik Moderna Ručno. DF Meksiko.