SFINGOLIPIDI: KARAKTERISTIKE, FUNKCIJE, GRUPE, SINTEZA - BIOLOGIJA - 2025

U sfingolipidi su jedan od tri glavna obitelji lipida u biološkim membranama. Kao i glicerofosfolipidi i steroli, oni su amfipatski molekuli s hidrofilnom polarnom regijom i hidrofobnom apolarnom regijom.

Prvi put ih je opisao 1884. Johann LW Thudichum, koji je opisao tri sfingolipida (sfingomijelin, cerebroside i cerebrosulfatid) koji pripadaju tri različite poznate klase: fosfoesfingolipidi, neutralni i kiseli glikofingolipidi.

Alejandro Porto, putem Wikimedia Commonsa

Za razliku od glicerofosfolipida, sfingolipidi nisu izgrađeni na molekuli glicerola 3-fosfata kao glavne okosnice, već su spojevi dobiveni iz sfingozina, amino alkohola s dugim lancem ugljikovodika povezanih amidnom vezom.

U pogledu složenosti i raznolikosti, najmanje 5 različitih vrsta baza poznato je po sfingolipidima kod sisavaca. Tim se bazama može pridružiti više od 20 različitih vrsta masnih kiselina, s različitim duljinama i stupnjevima zasićenja, pored mnogih varijacija polarnih skupina koje se mogu pojaviti.

Biološke membrane imaju oko 20% sfingolipida. Oni imaju raznovrsne i važne funkcije u stanicama, od strukturne do pretvorbe signala i kontrole različitih staničnih komunikacijskih procesa.

Raspodjela ovih molekula varira ovisno o funkciji organele u kojoj se nalaze, ali normalno je koncentracija sfingolipida mnogo veća u vanjskom monolastu plazma membrane nego u unutarnjem monolastu i drugim odjeljcima.

U ljudi postoji najmanje 60 vrsta sfingolipida. Mnoge su važne komponente membrane živčanih stanica, dok druge igraju važnu strukturnu ulogu ili sudjeluju u transdukciji signala, prepoznavanju, diferencijaciji stanica, patogenezi, programiranoj staničnoj smrti.

E struktura

Opća struktura sfingolipida. LHcheM, iz Wikimedia Commons

Svi sfingolipidi dobiveni su iz L-serina, koji je kondenziran s dugolančanom masnom kiselinom, čime se stvara baza sfingoida, poznata i kao baza dugog lanca (LCB).

Najčešće baze su sfinganin i sfingozin, koji se međusobno razlikuju samo po prisutnosti trans dvostruke veze između ugljika 4 i 5 masne kiseline sfingozina.

Ugljikovi 1, 2 i 3 sfingozina su strukturno analogni glicerol ugljikovima glicerofosfolipida. Kad se masna kiselina veže na ugljik 2 sfingozina preko amidnih veza, nastaje ceramid, koji je molekula vrlo slična diaciglicerolu i predstavlja najjednostavniji sfingolipid.

Dugolančane masne kiseline koje čine hidrofobne regije ovih lipida mogu biti vrlo raznolike. Duljine variraju od 14 do 22 atoma ugljika koji mogu imati različit stupanj zasićenja, obično između ugljika 4 i 5.

U položajima 4 ili 6 mogu imati hidroksilne skupine i dvostruke veze u drugim položajima ili čak grane poput metilnih skupina.

karakteristike

Lanci masnih kiselina povezani amidnim vezama i ceramidima obično su zasićeni i obično su duži od onih koji se nalaze u glicerofosfolipidima, što se čini ključnim za njihovo biološko djelovanje.

Posebna karakteristika sfingolipidnog kostura je da mogu imati neto pozitivan naboj pri neutralnom pH, rijetki među lipidnim molekulama.

Međutim, pK a amino grupe je nizak u usporedbi s jednostavnim aminom, između 7 i 8, tako da se dio molekule ne nabije na fiziološkom pH, što bi moglo objasniti "slobodno" kretanje tih između dvoslojni.

Tradicionalna klasifikacija sfingolipida proizlazi iz višestrukih modifikacija kojima se molekul ceramida može podvrgnuti, posebno u smislu zamjena polarnih glava.

Značajke

Sfingolipidi su neophodni u životinjama, biljkama i gljivama, kao i u nekim prokariotskim organizmima i virusima.

-Strukturne funkcije

Sfingolipidi moduliraju fizička svojstva membrana, uključujući njihovu fluidnost, debljinu i zakrivljenost. Modulacija ovih svojstava također im daje izravan utjecaj na prostornu organizaciju proteina membrane.

U lipidima "splavi"

U biološkim membranama mogu se detektirati dinamična mikro domena s manjom fluidnošću, koja se sastoje od molekula kolesterola i sfingolipida koji se nazivaju lipidni splavovi.

Ove se strukture prirodno javljaju i usko su povezane s integralnim proteinima, receptorima stanične površine i signalnim proteinima, transporterima i drugim proteinima s sidrom glikozilfosfatidilinozitola (GPI).

-Signarske funkcije

Oni imaju funkciju signalnih molekula koje djeluju kao drugi glasnici ili kao izlučeni ligandi receptora stanične površine.

Kao sekundarni glasnici mogu sudjelovati u regulaciji homeostaze kalcija, rastu stanica, tumorigenezi i suzbijanju apoptoze. Nadalje, aktivnost mnogih proteina integralne i periferne membrane ovisi o njihovoj povezanosti sa sfingolipidima.

Mnoge interakcije između stanica i stanice s njezinim okruženjem ovise o izloženosti različitih polarnih skupina sfingolipida na vanjsko lice plazma membrane.

Vezivanje glikofingolipida i lektina je presudno za povezanost mijelina s aksonama, adheziju neutrofila na endotel, itd.

Nusprodukti vašeg metabolizma

Najvažniji signalni sfingolipidi su dugolančane baze ili sfingozini i ceramidi, kao i njihovi fosforilirani derivati, poput sfingozin-1-fosfata.

Produkti metabolizma mnogih sfingolipida aktiviraju ili inhibiraju višestruke ciljeve nizvodno (protein kinaze, fosfoprotein fosfataze i druge), koji kontroliraju složena stanična ponašanja poput rasta, diferencijacije i apoptoze.

-Kao receptore u membrani

Neki patogeni koriste glikofingolipide kao receptore kako bi posredovali ulazak u stanice domaćina ili im dostavljali faktore virulencije.

Pokazalo se da sfingolipidi sudjeluju u više ćelijskih događaja poput sekrecije, endocitoze, hemotaksije, neurotransmisije, angiogeneze i upale.

Oni su također uključeni u trgovinu membrana, čime utječu na internalizaciju receptora, uređivanje, kretanje i fuziju sekretornih vezikula kao odgovor na različite podražaje.

Sfingolipidne skupine

Postoje tri potklase sfingolipida, sve koje su izvedene iz ceramida i međusobno se razlikuju polarnim skupinama, naime sfingomijelini, glikolipidi i gangliozidi.

sfingomijeline

Sphingomilein. Crna: sfingosin. Crveno: fosfoholin. Plava: masna kiselina.

Oni sadrže fosfoholin ili fosfoetanolamin kao polarnu skupinu glave, pa su klasificirani kao fosfolipidi zajedno s glicerofosfolipidima. Oni nalikuju, naravno, fosfatidilkolinima u trodimenzionalnoj strukturi i općim svojstvima, jer nemaju naboja na svojim polarnim glavama.

Prisutni su u plazma membranama životinjskih stanica, a posebno obiluju mijelinom, omotačem koji okružuje i izolira aksone nekih neurona.

Neutralni glikolipidi ili glikofingolipidi (bez naplate)

glikolipid Wpcrosson, iz Wikimedia Commons

Nalaze se ponajprije na vanjskoj strani plazma membrane i imaju jedan ili više šećera kao polarnu skupinu glave spojenu izravno na hidroksil ugljika 1 dijela ceramida. Nemaju fosfatne skupine. Budući da pri pH 7 nemaju naboja, nazivaju se neutralni glikolipidi.

Cerebrosidi imaju jednu molekulu šećera spojenu na ceramid. Oni koji sadrže galaktozu nalaze se u plazma membranama stanica živčanog tkiva. Globosidi su glikofingolipidi s dva ili više šećera, obično D-glukoza, D-galaktoza ili N-acetil-D-galaktozamin.

Kiseli gangliozidi ili glikofingolipidi

Struktura gangliozida GM1

Ovo su najkompleksniji sfingolipidi. Oni imaju oligosaharide kao polarnu skupinu glave i jedan ili više terminalnih ostataka N-acetilmuramske kiseline, koji se nazivaju i sialna kiselina. Sialna kiselina daje gangliosidima negativni naboj pri pH 7, što ih razlikuje od neutralnih glikofingolipida.

Nomenklatura ove klase sfingolipida ovisi o količini ostataka sijalne kiseline prisutnih u dijelu oligosaharida polarne glave.

Sinteza

Molekula dugog lanca, ili sfingosin, sintetizira se u endoplazmatskom retikulu (ER), a dodavanje polarne skupine na glavu ovih lipida događa se kasnije u Golgijevom kompleksu. Kod sisavaca može doći i do neke sinteze sfingolipida u mitohondrijama.

Nakon završetka njihove sinteze u Golgijevom kompleksu, sfingolipidi se preko mehanizama posredovanih vezikulama transportiraju u druge stanične odjele.

Biosinteza sfingolipida sastoji se od tri temeljna događaja: sinteza dugolančanih baza, biosinteza ceramida spajanjem masne kiseline kroz amidnu vezu i, na kraju, stvaranje složenih sfingolipida kroz sjedinjenja polarnih skupina na ugljiku 1 sfingoidne baze.

Uz sintezu de novo, sfingolipidi se mogu formirati i obradom ili recikliranjem dugolančanih baza i ceramida, koji mogu hraniti bazen sfingolipida.

Sinteza skeleta ceramida

Biosinteza ceramida, okosnice sfingolipida, započinje dekarboksilativnom kondenzacijom molekule palmitoil-CoA i L-serina. Reakciju katalizira heterodimerna serin palmitoil-transferaza (SPT), ovisno o piridoksal fosfatu, a produkt je 3-keto dihidrosfingosin.

Ovaj enzim inhibiraju β-halo-L-alanini i L-cikloserini. U kvascu je kodirana dva gena, dok kod sisavaca postoje tri gena za ovaj enzim. Aktivno mjesto nalazi se na citoplazmatskoj strani endoplazmatskog retikuluma.

Uloga ovog prvog enzima sačuvana je u svim ispitivanim organizmima. Međutim, postoje neke razlike između svojti koje imaju veze s subcelularnim položajem enzima: bakterija je citoplazmatska, a kvasac, biljka i životinja nalaze se u endoplazmatskom retikulu.

3-ketosfinganin se nakon toga reducira 3-ketosfinganin reduktazom ovisnom o NADPH, čime se dobiva sfinganin. Dihidroceramid sintaza (sfinganin N-acil transferaza), zatim acetilati sfinganin da bi se dobio dihidroceramid. Ceramid se tada formira dihidroceramid desaturaza / reduktaza, koji umeće trans dvostruku vezu u položaj 4-5.

Kod sisavaca postoje brojne izoforme sinteza ceramida, a svaki od njih veže specifični lanac masnih kiselina na dugolančane baze. Stoga ceramidni sintazi i drugi enzimi, elongaze, predstavljaju glavni izvor raznolikosti masnih kiselina u sfingolipidima.

Specifična formacija sfingolipida

Sfingomijelin se sintetizira prijenosom fosfoholina iz fosfatidilholina u ceramid, oslobađajući diacilglicerol. Reakcija povezuje signalne putove sfingolipida i glicerofosfolipida.

Fosfoetanolamin ceramid sintetizira se iz fosfatidiletanolamina i ceramida u reakciji analognoj onoj sinteze sfingomijelina, a jednom kada se formira, može se metilirati u sfingomijelin. Inozitol-fosfatni ceramidi nastaju transeterifikacijom iz fosfatidilinozitola.

Glikofingolipidi su modificirani uglavnom u Golgijevom kompleksu, gdje specifični enzimi glikoziltransferaze sudjeluju u dodavanju oligosaharidnih lanaca u hidrofilnom dijelu skeram ceramida.

Metabolizam

Razgradnju sfingolipida provode enzimi glukohidrolaze i sfingomijelinizaze koji su odgovorni za uklanjanje modifikacija polarnih skupina. S druge strane, ceramidaze obnavljaju dugotrajne lance iz ceramida.

Gangliozidi se razgrađuju skupom lizosomalnih enzima koji kataliziraju postupno uklanjanje jedinica šećera, čime se na kraju stvara ceramid.

Drugi put razgradnje sastoji se od internalizacije sfingolipida u endocitnim vezikulama koji se šalju natrag u plazma membranu ili se transportiraju u lizosome gdje ih razgrađuju specifične kiselinske hidrolaze.

Ne recikliraju se sve dugolančane baze, endoplazmatski retikulum ima put za njihovu terminalnu degradaciju. Taj se mehanizam razgradnje sastoji od fosforilacije umjesto aciliranja LCB-a, što stvara signalne molekule koje mogu biti topljivi supstrati za enzime liza koji režu LCBs-fosfat da bi stvorili aciloaldehide i fosfoetanolamin.

regulacija

Metabolizam ovih lipida je reguliran na različitim razinama, jedan od njih je enzim koji je zadužen za sintezu, njihove post-translacijske modifikacije i njihovi alosterični mehanizmi.

Neki su regulatorni mehanizmi specifični za stanicu ili za kontrolu trenutka razvoja stanice u kojoj se stvaraju ili kao odgovor na određene signale.

Reference

1. Bartke, N., & Hannun, Y. (2009). Bioaktivni sfingolipidi: metabolizam i funkcija. Časopis za istraživanje lipida, 50, 19.
2. Breslow, DK (2013). Sfingolipidna homeostaza u endoplazmatskom retikulu i šire. Perspektive hladne proljetne luke u biologiji, 5 (4), a013326.
3. Futerman, AH, i Hannun, YA (2004). Složeni život jednostavnih sfingolipida. EMBO Izvješća, 5 (8), 777-782.
4. Harrison, PJ, Dunn, T., i Campopiano, DJ (2018). Biosinteza sfingolipida kod čovjeka i mikroba. Izvješća o prirodnim proizvodima, 35 (9), 921–954.
5. Lahiri, S., & Futerman, AH (2007). Metabolizam i funkcija sfingolipida i glikofingolipida. Stanične i molekularne znanosti o životu, 64 (17), 2270–2284.
6. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, CA, Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., Martin, K. (2003). Molekularna stanična biologija (5. izd.). Freeman, WH & Company.
7. Luckey, M. (2008). Membranska strukturna biologija: s biokemijskim i biofizičkim osnovama. Cambridge University Press. Preuzeto s www.cambridge.org/9780521856553
8. Merrill, AH (2011). Metabolički putevi sfingolipida i glikofingolipida u doba sfingolipidomije. Kemijski pregledi, 111 (10), 6387-6422.
9. Nelson, DL, & Cox, MM (2009). Lehningerovi principi biokemije. Omega izdanja (5. izd.).
10. Vance, JE, & Vance, DE (2008). Biokemija lipida, lipoproteina i membrana. U Novoj sveobuhvatnoj biokemiji Vol. 36 (4. izd.). Elsevier.