ERITROPOETIN (EPO): KARAKTERISTIKE, PROIZVODNJA, FUNKCIJE - BIOLOGIJA - 2026

Eritropoetin, ili EPO haemopoietin je glikoproteinski hormon funkcije (citokina) koji su odgovorni za kontrolu proliferaciju, diferencijaciju i preživljavanje prekurzorskih stanica u eritrocitima i crvenih krvnih zrnaca u koštanoj srži, odnosno eritropoeza.

Ovaj protein je jedan od različitih faktora rasta koji kontroliraju hematopoetske procese pomoću kojih se iz male skupine pluripotentnih matičnih stanica formiraju stanice koje se nalaze u krvi: i eritrociti i bijele krvne stanice i limfociti. Odnosno, stanice mijeloidne i limfoidne loze.

Dijagram koji predstavlja hemopoezu, a uključuje proces stvaranja eritrocita ili Eritropoezu, gdje djeluje eritropoetin (Izvor: OpenStax College putem Wikimedia Commons)

Njegova važnost leži u funkcionalnoj važnosti stanica koje pomažu da se množe, razlikuju i sazrijevaju, budući da su eritrociti odgovorni za transport kisika iz pluća u različita tkiva u tijelu.

Eritropoetin je bio prvi faktor rasta koji je kloniran (1985.), a njegovu je primjenu za uspješno liječenje anemije uzrokovane zatajenjem bubrega trenutno odobrila Američka agencija za hranu i lijekove (FDA).

Konceptu da eritropoeza kontrolira humoralni faktor (topljivi faktor prisutan u cirkulaciji) predložili su prije više od 100 godina Carnot i Deflandre prilikom proučavanja pozitivnih učinaka na povećanje postotka crvenih stanica u kunića liječenih serumom. anemičnih životinja.

Međutim, tek su 1948. godine Bonsdorff i Jalavisto uveli pojam "eritropoetin" kako bi opisali humoralni faktor koji ima specifičan utjecaj na proizvodnju eritrocita.

karakteristike

Eritropoetin je protein iz porodice glikoproteina. Ona je stabilna pri kiselim pH i ima molekularnu težinu od oko 34 kDa.

Ima oko 193 aminokiselina, uključujući hidrofobnu N-terminalnu regiju od 27 ostataka, koja se uklanja ko-translacijskom obradom; i ostatak arginina na položaju 166 koji se također gubi, tako da cirkulirajući protein ima 165 aminokiselina.

U njegovoj strukturi može se vidjeti formiranje dva disulfidna mosta između ostataka cisteina prisutnih na položajima 7-161 i 29-33, koji su povezani s njegovim radom. Sastoji se od više ili manje 50% alfa-spirala, koje očito sudjeluju u stvaranju globularne regije ili dijela.

Sadrži 40% ugljikohidrata, predstavljena s tri oligosaharidna lanca N-povezana s različitim ostacima aspartanske kiseline (Asp), te jednim O-lancem povezanim sa serinskim ostatkom (Ser). Ti oligosaharidi sastoje se uglavnom od fukoze, manoze, N-acetil glukozamina, galaktoze i N-acetil-neuraminske kiseline.

Ugljikohidratna regija EPO ima nekoliko uloga:

- To je bitno za njegovo biološko djelovanje.

- Štiti od propadanja ili oštećenja uzrokovanih radikalima bez kisika.

- Lanci oligosaharida potrebni su za izlučivanje zrelih proteina.

Kod ljudi se gen koji kodira za ovaj protein nalazi u sredini dugog kraka kromosoma 7, u području q11-q22; Nalazi se u jednom primjerku u regiji od 5,4 kb i ima pet egzona i četiri introna. Homološke studije pokazuju da njegov slijed dijeli 92% identiteta s onim drugih primata i 80% s onim kod glodavaca.

Proizvodnja

U fetusu

Tijekom fetalnog razvoja, eritropoetin se proizvodi uglavnom u jetri, ali utvrđeno je da se tijekom te iste faze gen koji kodira za ovaj hormon također obilno eksprimira u srednjoj regiji bubrežnih nefrona.

U odraslih

Nakon rođenja, u onom što bi se moglo smatrati svim postnatalnim fazama, hormon se stvara pretežno u bubrezima. Točnije, putem stanica korteksa i površine bubrežnih tjelesa.

Jetra također sudjeluje u proizvodnji eritropoetina u postnatalnoj fazi iz koje se izluči oko 20% ukupnog sadržaja EPO u cirkulaciji.

Ostali "ekstrarenalni" organi u kojima je otkrivena proizvodnja eritropoetina uključuju periferne endotelne stanice, vaskularne stanice glatkih mišića i stanice koje proizvode inzulin.

Također se zna da postoje neki centri EPO-a za izlučivanje u središnjem živčanom sustavu, uključujući hipokampus, korteks, endotelne stanice mozga i astrocite.

Regulacija proizvodnje eritropoetina

Proizvodnja eritropoetina nije izravno kontrolirana brojem crvenih krvnih zrnaca u krvi, već opskrbom kisika u tkivima. Manjak kisika u tkivima potiče proizvodnju EPO-a i njegovih receptora u jetri i bubrezima.

Ova aktivacija gena posredovana hipoksijom rezultat je aktiviranja putanje obitelji faktora transkripcije poznatih kao faktor 1 induciran hipoksijom (HIF-1).

Hipoksija, tada, inducira stvaranje mnogih proteinskih kompleksa koji ispunjavaju različite funkcije u aktivaciji eritropoetinske ekspresije i koji se direktno ili indirektno vežu na čimbenike koji prevode aktivacijski signal na promotor EPO gena, potičući njegovu transkripciju., Ostali stresori poput hipoglikemije (niskog šećera u krvi), povećanja unutarćelijskog kalcija ili prisutnosti reaktivnih vrsta kisika također pokreću HIF-1 put.

Mehanizam djelovanja

Mehanizam djelovanja eritropoetina prilično je složen i uglavnom ovisi o njegovoj sposobnosti da stimulira različite signalne kaskade koje su uključene u staničnu proliferaciju, a koje su zauzvrat povezane s aktiviranjem drugih faktora i hormona.

U ljudskom tijelu zdrave odrasle osobe postoji ravnoteža između proizvodnje i uništavanja crvenih krvnih stanica ili eritrocita, a EPO sudjeluje u održavanju ove ravnoteže zamjenom nestajućih eritrocita.

Kada je količina kisika u tkivima vrlo mala, ekspresija gena koji kodira eritropoetin povećava se u bubrezima i jetri. Stimus se također može dati na visinama, hemolizama, uvjetima teške anemije, krvarenja ili dugotrajne izloženosti ugljičnom monoksidu.

Ovi uvjeti generiraju stanje hipoksije, zbog čega se lučenje EPO povećava, stvara veći broj crvenih stanica, a povećava se i frakcija retikulocita u cirkulaciji, koji su jedna od staničnih stanica eritrocita.

Na koga djeluje EPO?

U eritropoezi EPO prvenstveno sudjeluje u proliferaciji i diferencijaciji progenitornih stanica koje sudjeluju u liniji crvenih krvnih zrnaca (eritrocitni potomci), ali također aktivira mitozu u proeritroblastima i bazofilnim eritroblastima, a također ubrzava oslobađanje retikulociti koštane srži.

Prva razina na kojoj protein djeluje je u sprečavanju programirane stanične smrti (apoptoze) stanica prekursora formiranih u koštanoj srži, što postiže inhibicijskom interakcijom s čimbenicima koji su uključeni u ovaj proces.

Kako radi?

Stanice koje reagiraju na eritropoetin imaju specifičan receptor za eritropoetin poznat kao eritropoetinski receptor ili EpoR. Jednom kada protein tvori kompleks sa svojim receptorom, signal se prenosi u stanicu: prema jezgri.

Prvi korak za prijenos signala je konformacijska promjena koja se događa nakon što se protein veže na svoj receptor, a koji se u isto vrijeme vezuje za ostale molekule receptora koje se aktiviraju. Među njima je Janus-tirozin kinaza 2 (Jack-2).

Među nekim putovima koji se aktiviraju nizvodno, nakon što Jack-2 posreduje fosforilaciju tirozinskih ostataka EpoR receptora, je staza MAP kinaze i protein kinaza C, koja aktiviraju transkripcijske faktore koji se povećavaju izraz specifičnih gena.

Značajke

Kao i mnogi hormonski čimbenici u organizmima, eritropoetin nije ograničen na jednu funkciju. To je razjašnjeno kroz brojne istrage.

Osim što djeluje kao faktor proliferacije i diferencijacije za eritrocite, koji su ključni za transport plinova kroz krvotok, čini se da eritropoetin ispunjava i neke dodatne funkcije, a ne nužno povezane s aktiviranjem stanične proliferacije i diferencijacije.

U prevenciji ozljeda

Studije su pokazale da EPO sprečava oštećenje stanica i, iako njegovi mehanizmi djelovanja nisu točno poznati, vjeruje se da može spriječiti apoptotičke procese proizvedene smanjenom ili odsutnom napetošću kisika, pobuditi toksičnost i izloženost slobodnim radikalima.

U apoptozi

Njegovo sudjelovanje u prevenciji apoptoze proučeno je interakcijom s određujućih čimbenika u signalnim kaskadama: Janus-tirozin kinaza 2 (Jak2), kaspaza 9, kaspaza 1 i kaspaza 3, glikogen sintaza kinaza-3β, faktor aktivacije apoptotske proteaze 1 (Apaf-1) i druge.

Funkcije u drugim sustavima

Sudjeluje u inhibiciji stanične upale inhibirajući neke pro-upalne citokine poput interleukina 6 (IL-6), faktora nekroze tumora alfa (TNF-α) i monocitnog hemo-privlačnog proteina 1.

U vaskularnom sustavu pokazalo se da surađuje u održavanju svog integriteta i u stvaranju novih kapilara iz postojećih žila u područjima koja nemaju vaskulaturu (angiogeneza). Uz to, sprječava propusnost krvno-moždane barijere tijekom ozljeda.

Smatra se da potiče postnatalnu neovaskularizaciju povećanjem mobilizacije progenitornih stanica iz koštane srži u ostatak tijela.

On igra važnu ulogu u razvoju neuronskih staničnih potomka aktiviranjem nuklearnog faktora KB, koji potiče proizvodnju matičnih stanica živca.

Djelujući zajedno s drugim citokinima, EPO ima „modulacijsku“ ulogu u kontroli proliferacije i diferencijacijskih putova megakariocita i granulocita-monocita.

Reference

1. Despopoulos, A., & Silbernagl, S. (2003). Atlas fiziologije u boji (5. izd.). New York: Thieme.
2. Jelkmann, W. (1992). Eritropoetin: struktura, kontrola proizvodnje i funkcioniranje. Fiziološki pregledi, 72 (2), 449–489.
3. Jelkmann, W. (2004). Molekularna biologija eritropoetina. Interna medicina, 43 (8), 649–659.
4. Jelkmann, W. (2011). Regulacija proizvodnje eritropoetina. J. Physiol., 6, 1251-1258.
5. Lacombe, C., i Mayeux, P. (1998). Biologija eritropoetina. Haematologica, 83, 724–732.
6. Maiese, K., Li, F. i Zhong, Z. (2005). Novi načini istraživanja za eritropoetin. JAMA, 293 (1), 1–6.