ERITROPOEZA: STADIJI I NJIHOVE KARAKTERISTIKE, REGULACIJA, STIMULANSI - BIOLOGIJA - 2026

Eritropoeze je postupak kojim se formira crvenih krvnih stanica ili eritrociti. Te krvne stanice u ljudi prosječno traju 4 mjeseca i ne mogu se reproducirati. Zbog toga moraju biti stvoreni novi eritrociti koji će zamijeniti one koji umiru ili se izgube u krvarenjima.

U muškaraca je broj crvenih krvnih stanica približno 54 milijuna po mililitru, dok je u žena nešto manji (48 milijuna). Dnevno se izgubi oko 10 milijuna eritrocita, pa se slična količina mora zamijeniti.

Ljudska krv, eritrociti ili crvene krvne stanice i dvije bijele krvne stanice. Preuzeto i uredjeno iz: Viascos.

Eritrociti nastaju iz nukleiranih eritroblasta prisutnih u crvenoj koštanoj srži sisavaca, dok se kod ostalih kralježnjaka stvaraju uglavnom u bubrezima i slezini.

Kad dođu do kraja svojih dana, oni se fragmentiraju; tada ih stanice zvane makrofagi obuhvaćaju. Ti su makrofagi prisutni u jetri, crvenoj koštanoj srži i slezini.

Kada se crvene krvne stanice unište, željezo se reciklira da bi se ponovo koristilo, dok se ostatak hemoglobina pretvara u žučni pigment koji se naziva bilirubin.

Eritropoeza potiče hormon zvan eritropoetin, ali proces reguliraju različiti faktori, poput temperature, tlaka kisika, među ostalim.

Stadiji i njihove karakteristike

U odraslih organizama eritropoeza se događa na specijaliziranim mjestima u crvenoj koštanoj srži koja se nazivaju eritroblastični otoci. Za stvaranje eritrocita mora se dogoditi nekoliko procesa, od proliferacije stanica do sazrijevanja crvenih krvnih stanica, prolazeći kroz različite faze diferencijacije stanica.

Kako se stanice podvrgavaju mitotičkim podjelama, smanjuje se njihova veličina i veličina jezgre, kao i kondenzacija kromatina i hemoglobinizacija. Uz to, udaljavaju se od područja podrijetla.

U posljednjem stadiju oni će izgubiti jezgro i ostale organele i ući će u cirkulaciju, migrirajući kroz citoplazmatske pore endotelnih stanica.

Neki autori dijele cjelokupni proces eritropoeze u dvije faze, prvu o proliferaciji i diferencijaciji stanica; dok drugi dijele postupak na temelju specifičnih karakteristika stanice u svakoj fazi, kada se promatraju Wright-ovom mrljama. Na temelju potonjeg, faze eritropoeze su:

Jedinice za formiranje kolonije s 1 pukotinom

Oni su prve stanice osjetljive na eritropoetin, neki ih autori nazivaju mijeloidnim progenitorima, ili također BFU-E, zbog njegove kratice na engleskom. Karakteriziraju ih ekspresijom površinskih antigena poput CD34, kao i prisustvom eritropoetinskih receptora u malim količinama.

Stanice koje stvaraju 2-eritroidne kolonije

Skraćeno na engleskom kao CFU-E, sposobne su proizvesti male kolonije eritroblasta. Druga karakteristika ovih stanica je da su količine eritropoetinskih receptora mnogo veće nego u jedinicama koje formiraju koloniju.

3-Proerythroblasts

Razmatra se kao prva faza sazrijevanja eritrocita. Karakterizira ih velika veličina (od 14 do 19 µm prema nekim autorima, do 25 µm prema drugima). Jezgro je zaobljeno i također sadrži nukleole i obilni kromatin.

Razmatra se kao prva faza sazrijevanja eritrocita. Karakterizira ih velika veličina (od 14 do 19 µm prema nekim autorima, do 25 µm prema drugima). Jezgro je veliko, zaobljeno, s kromatinom raspoređenim u obliku niti i 2 ili 3 jezgre.

U ovoj fazi započinje unos željeza u plazmu. Poluvrijeme im je 20 sati, kako bi se mitozom prešli na sljedeću fazu.

4-bazofilni eritroblasti

Nazivaju ih i normoblastima, manji su od svojih prethodnika. Ove stanice oboje se u plavo s vitalnim bojenjem, to jest, bazofilne su. Jezgro se kondenzira, nukleoli su nestali i imaju veliki broj ribosoma. U ovoj fazi započinje sinteza hemoglobina.

U početku su poznati kao bazofilni eritroblasti tipa I, a nakon mitotske podjele transformiraju se u tip II, koji ostaju bazofili i imaju veću sintezu hemoglobina. Približno trajanje obje stanice, zajedno, je slično trajanju proeritroblasta.

Hemoglobin. Preuzeto i uredjeno iz: Zephyris na engleskom Wikipediji.

5-polikromatofilni eritroblasti

Nastaju mitotičkom podjelom tipa II bazofilnih eritroblasta i posljednje su stanice koje imaju sposobnost dijeljenja mitozom. Njihova veličina se kreće od 8 do 12 um, a imaju zaobljenu i kondenziranu jezgru.

Citoplazma ovih stanica obojena je olovno sivom bojom s Wrightom. Ima visoku koncentraciju hemoglobina, a broj ribosoma ostaje visok.

6-ortohromatski eritroblasti

Boja ovih stanica je ružičasta ili crvena zbog količine hemoglobina koju imaju. Njegova je veličina nešto manja od veličine njegovih prekursora (7 do 10 um) i predstavlja malo jezgro, koje će se egzocitozom izbaciti kad stanice sazreju.

7-retikulocita

Nastaju diferencijacijom ortohromatskih eritroblasta, gube organele i ispunjavaju svoju citoplazmu hemoglobinom. U crvenoj koštanoj srži ostaju dva do tri dana dok ne pređu u krv gdje će završiti sazrijevanje.

8-Eritrociti

Oni su zrelo formirani elementi, krajnji produkt eritropoeze i koji nastaju sazrijevanjem retikulocita. Oni imaju dvokonski oblik zbog odsutnosti jezgre i interakcije citoskeleta eritrocita i dva proteina koji se nazivaju spektrin i aktin.

Oni su najzastupljenije krvne stanice, formiraju se iz retikulocita. Kod sisavaca imaju dvokonski oblik zbog odsutnosti jezgre i interakcije između citoskeleta eritrocita i dva proteina koji se nazivaju spektrin i aktin. Kod ostalih kralježnjaka oni su zaobljeni i zadržavaju jezgru.

Proces eritropoeze. Preuzeto i uredljeno iz A.mikalauskasa na litvanskom jeziku Wikipedije

Regulacija eritropoeze

Iako eritropoetin potiče stvaranje crvenih krvnih stanica kako bi se poboljšala sposobnost prijenosa kisika u krvi, postoji nekoliko temeljnih mehanizama za reguliranje ove formacije, uključujući:

Tlak kisika

Koncentracija kisika u krvi regulira eritropoezu. Kada je ta koncentracija vrlo mala u protoku krvi do bubrega, potiče se proizvodnja crvenih krvnih stanica.

Ova niska koncentracija tkiva O2 može se pojaviti zbog hipoksemije, anemije, bubrežne ishemije ili kada je afinitet hemoglobina za ovaj plin viši od normalnog.

Miescher je 1893. prvi predložio odnos hipoksije tkiva i eritropoeze. Međutim, ova hipoksija izravno ne potiče koštanu srž na stvaranje crvenih krvnih zrnaca, kao što je Miescher predložio. Umjesto toga, potiče bubreg da proizvodi hormon eritropoetin.

Proizvodnja eritropoetina zbog hipoksije tkiva genetski je regulirana, a receptori koji otkrivaju takvu hipoksiju nalaze se unutar bubrega. Proizvodnja eritropoetina je također povećana zbog pada parcijalnog tlaka kisika iz tkiva nakon krvarenja.

Stanice koje čine eritropoetin nalaze se u bubrezima i jetri. Povećanje proizvodnje ovog hormona tijekom anemije nastaje zbog povećanja broja stanica koje ga proizvode.

Testosteron

Testosteron neizravno regulira eritropoezu, regulirajući razinu željeza u krvi. Ovaj hormon djeluje izravno na djelovanje citoplazmatskog proteina zvanog BMP-Smad (koštani morfogenetski protein-Smad zbog njegove kratice na engleskom) na hepatocite.

Zbog djelovanja testosterona potiskuje se transkripcija hepcidina. Ovaj hepcidin sprečava prolazak željeza iz stanica u plazmu iz makrofaga koji recikliraju željezo, što dovodi do drastičnog smanjenja željeza u krvi.

Kada se pojavi hipoferremija, dogodit će se inhibicija eritropoetina, jer neće postojati željezo za proizvodnju eritrocita.

Temperatura

Pokazalo se da temperatura ima utjecaja na eritripoezu. Izloženost vrlo niskim temperaturama uzrokuje potrebu za toplinom u tkaninama.

To zahtijeva povećanje količine eritrocita kako bi se opskrbila kisik u periferna tkiva. Međutim, nije potpuno jasno kako se događa ova vrsta regulacije.

Parakrinska regulacija

Navodno postoji proizvodnja eritropoetina od strane neurona središnjeg živčanog sustava, kako bi se zaštitili od ishemijskih oštećenja i apoptoze. Međutim, znanstvenici to još nisu uspjeli dokazati.

Sredstva za stimulaciju eritropoeze

Sredstva za stimulaciju eritropoeze (ESA) su sredstva odgovorna za poticanje proizvodnje eritrocita. Eritropoetin je hormon koji je prirodno zadužen za taj proces, ali postoje i sintetički proizvodi sličnih svojstava.

Eritropoetin je hormon koji se sintetizira uglavnom u bubrezima. Tijekom rane faze razvoja, jetra je također uključena u aktivnu proizvodnju eritropoetina. Međutim, kako razvoj ide, ovo posljednje tijelo igra manje ulogu u tom procesu.

Eritrocit počinje raspršivati ​​receptore za eritropoetin na površini membrane. Eritropoetin aktivira niz međustaničnih kaskada transdukcije signala koje u početku stvaraju sintezu hemoglobina i uzrokuju brže djelovanje retikulocita i puštanje u cirkulaciju.

Umjetni ESA

Umjetni ESA-e razvrstavaju se u generacije (prva do treća), ovisno o datumu stvaranja i stavljanja na tržište. Strukturno su i funkcionalno slični eritropoetinu.

ESR-ove prve generacije poznati su kao epoetin alfa, beta i delta. Prve dvije nastaju rekombinacijom iz životinjskih stanica i imaju poluživot u tijelu od oko 8 sati. Epoetin delta, sa svoje strane, sintetizira se iz ljudskih stanica.

Darbepoetin alfa je ESA druge generacije, proizveden iz stanica kineskog hrčka primjenom tehnologije koja se naziva rekombinantna DNA. Vrijeme poluživota je više od tri puta veće od ESA-ova prve generacije. Kao i kod epoetina, i neki sportaši visokih performansi koristili su darbepoetin kao sredstvo za doping.

Kontinuirani akceptor receptora eritropoetina, ili CERA za njegovu kraticu na engleskom, generički je naziv za ESA treće generacije. Oni ne pokušavaju simulirati strukturu i funkciju eritropoetina, već djeluju stimulirajući njegov receptor, povećavajući na taj način njegove učinke.

Poluvrijeme mu je nekoliko tjedana umjesto sati, kao u prethodnih lijekova. Komercijalno se koristi od 2008. godine, međutim, njegova nezakonita upotreba u sportskim aktivnostima očito datira dvije do tri godine prije njegove legalne komercijalizacije.

Neučinkovita eritropoeza

Neefikasna ili neučinkovita eritropoeza nastaje kada su crvene krvne stanice oštećene i obično se unište prije ili nedugo nakon napuštanja koštane srži.

Neučinkovita eritropoeza može biti posljedica oštećenja u sintezi nukleinskih kiselina, heme grupe ili globina. Ovi nedostaci uzrokuju različite vrste anemije.

Defekti u sintezi nukleinskih kiselina

U ovom slučaju postoji manjak folne kiseline i kobalamina, sinteza DNA je inhibirana u jezgri stanica promotora eritrocita, tako da se one ne mogu mitotički podijeliti. Citoplazma sa svoje strane povećava svoj volumen (makrocitoza), porijeklom iz velike stanice koja se zove megaloblast.

U tim slučajevima potječe niz anemija nazvanih megaloblastičnim anemijama, od kojih je najčešća perniciozna anemija. Kod ove bolesti ne dolazi do apsorpcije vitamina B12 u tankom crijevu.

Ostali uzroci megaloblastične anemije uključuju probavne bolesti, malapsorpciju, nedostatak folne kiseline i zbog određenih lijekova.

Simptomi ove vrste anemije uključuju abnormalnu blijedost, razdražljivost, gubitak apetita, proljev, otežano hodanje ili slabost mišića. Ovisno o uzroku, može se liječiti dodacima vitamina ili folne kiseline.

Defekti u sintezi hemske skupine

Neučinkovita eritropoeza zbog nedostatka sinteze željeza može uzrokovati dvije vrste anemije; mikrocitna anemija zbog nedostatka željeza i sideroblastična anemija.

Mikrocitna anemija je skupina anemija koje karakteriziraju male i blijedo crvene krvne stanice koje mogu imati različito podrijetlo, uključujući talasemiju i neučinkovitu eritropoezu.

Kod sideroblastične anemije razina željeza i hemosiderina vrlo je visoka. Haemosiderin je žuti pigment dobiven iz hemoglobina i pojavljuje se kada su razine metala veće od normalnih. Ova vrsta anemije uzrokuje smrt bazofila u crvenoj koštanoj srži i ne postoji sinteza hemoglobina.

Anemija nedostatka željeza. Preuzeto i uredio iz: Erhabor Osaro (izvanredni profesor).

Naziva se sideroblastična anemija jer se eritrociti razvijaju nenormalno zbog nakupljanja željeza u obliku granula, dobivši naziv sideroblasti. Sideroblastična anemija može biti prirođena ili može biti sekundarna i imati različite uzroke.

Defekti u sintezi globina

U ovom slučaju pojavljuju se anemija srpastih stanica i beta talasemija. Srpatocelična anemija poznata je i kao srpasta stanična anemija. Nastaje genetskom mutacijom koja dovodi do supstitucije glutaminske kiseline valinom tijekom sinteze beta globina.

Zbog ove supstitucije, afinitet hemoglobina za kisik opada, a eritrociti atrofiraju, dobivajući srpasti oblik umjesto normalnog dvokonskog oblika diska. Pacijent s anemijom srpastih stanica osjetljiv je na mikroinfarkte i hemolizu.

Talasemija je bolest uzrokovana neadekvatnim genetskim kodiranjem α- i β-globina što dovodi do rane smrti eritrocita. Postoji stotina različitih mutacija koje mogu izazvati talasemiju različitog stupnja ozbiljnosti.

Reference

1. Erithropoiesis. Na Wikipediji. Oporavilo s en.wikipedia.org.
2. JP Labbrozzi (2015). Proizvodnja eritrocita iz stanice krvi CD34 ⁺ iz pupčane vrpce. Doktorski rad. Autonomno sveučilište u Barceloni. Španjolska.
3. H. Parrales (2018). Fiziologija eritropoeze. Oporavak od cerebromedico.com.
4. Anemija. Na Wikipediji. Oporavilo s en.wikipedia.org.
5. Sredstvo za stimulaciju eritropoeze. Na Wikipediji. Oporavilo s en.wikipedia.org.
6. Neučinkovita eritropoeza. Na Wikipediji. Oporavilo s en.wikipedia.org.