KASPAZA: STRUKTURA, VRSTE I FUNKCIJE - BIOLOGIJA - 2026

U kaspaza su sredstva za povećanje proteini put programirane smrti stanice ili apoptoze. Spadaju u obitelj visoko očuvanih proteina protiv specifičnih cisteina i aspartata, odakle i njihovo ime.

Oni na svom aktivnom mjestu koriste cisteinski ostatak kao katalitički nukleofil za cijepanje proteinskih supstrata s ostacima aspartinske kiseline u njihovim strukturama, a ova je funkcija ključna za izvršavanje apoptotičkog programa.

Struktura kaspaze-3 (Izvor: Jawahar Swaminathan i osoblje MSD-a u Europskom institutu za bioinformatiku putem Wikimedia Commonsa)

Apoptoza je izuzetno važan događaj u višećelijskim organizmima, jer igra važnu ulogu u održavanju homeostaze i integriteta tkiva.

Uloga kaspaza u apoptozi doprinosi kritičnim procesima homeostaze i popravljanju, kao i cijepanju strukturnih komponenata koje rezultiraju urednim i sustavnim demontažom umiruće stanice.

Ti su enzimi prvo opisani u C. elegans, a potom su srodni geni pronađeni kod sisavaca, gdje su njihove funkcije uspostavljene različitim genetskim i biokemijskim pristupima.

Struktura

Svaka aktivna kaspaza proizišla je iz obrade i samo-povezivanja dvije prekursore zimogene prokapaze. Ti prekursori su tripartitne molekule s "uspavanim" katalitičkim djelovanjem i molekulskom masom u rasponu od 32 do 55 kDa.

Tri regije poznate su kao p20 (velika unutarnja središnja domena od 17-21 kDa i sadrže aktivno mjesto katalitičke podjedinice), p10 (C-terminalna domena 10-13 kDa, također poznata kao mala katalitička podjedinica) i DD domena. (domena smrti, 3-24 kDa, smještena na N-kraju).

U nekim pro-kaspazama, domene p20 i p10 su razdvojene malim redoslijedom razmaka. Prodomei smrti ili DD na kraju N-terminala imaju 80-100 ostataka koji čine strukturne motive superdružine koja je uključena u transdukciju apoptotskih signala.

DD domena zauzvrat je podijeljena u dvije poddomene: domena smrti efektora (DED) i regrutna domena kaspaze (CARD), koje su formirane od 6-7 antiparalnih α-amfipatskih helikoptera koji međusobno djeluju ostali proteini kroz elektrostatičke ili hidrofobne interakcije.

Kaspaze posjeduju mnoge sačuvane ostatke koji su odgovorni za opće uspostavljanje strukture i njihovu interakciju s ligandima tijekom sakupljanja i prerade zimogena, kao i s drugim regulatornim proteinima.

Pro-kaspaze 8 i 10 posjeduju dvije DED domene raspoređene u tandemu unutar njihove pro-domene. Pro-kaspaze 1, 2, 4, 5, 9, 11 i 12 posjeduju CARD domenu. Obje domene odgovorne su za regrutaciju kaspa inicijatora u komplekse koji izazivaju smrt ili upalu.

aktiviranje

Svaka pro-kaspaza aktivira se reakcijom na specifične signale i selektivnom proteolitičkom obradom na specifične ostatke aspartanske kiseline. Obrada završava stvaranjem homodimernih proteaza koje pokreću apoptotski proces.

Inicijatorske kaspaze aktiviraju se dimerizacijom, dok se efektorske one aktiviraju cijepanjem inter-domena. Postoje dvije rute za aktiviranje kaspaza; vanjski i intrinzični.

Vanjski put ili put posredovan receptorima smrti podrazumijeva sudjelovanje kompleksa signalizacije smrti kao aktivacijskog kompleksa za pro-kaspaze-8 i 10.

Intrinzični ili mitohondrijalni put posreduje apoptosom kao aktivatorski kompleks za pro-kaspazu-9.

vrste

Sisavci imaju oko 15 različitih kaspaza, a dolaze iz iste genetske obitelji. Ova super-obitelj obuhvaća druge poddružine koje su kategorizirane ovisno o položaju pro-domena i njihovim funkcijama.

U sisavaca su obično poznate 3 potklase kaspaza:

1-upalne ili kategorije I kaspaze: kaspaze s velikim pro-domenama (Caspase-1, kaspaza-4, kaspaza-5, kaspaza-12, kaspaza-13 i kaspaza-14) koje imaju temeljnu ulogu u sazrijevanju citokina i u upalnom odgovoru.

Kaspaze koje pokreću 2-apoptozu ili grupe II: imaju dugu pro-domenu (više od 90 aminokiselina) koja sadrži ili DED domenu (kaspaza-8 i kaspaza-10) ili domenu za regrutaciju kaspaze (kaspaza-2 i kaspaza-9)

3-efektne kaspaze ili grupa III: imaju kratke pro-domene (20-30 aminokiselina).

Značajke

Većina funkcija pojedinih kaspa razjašnjena je eksperimentima ušutkivanja gena ili dobivanjem mutanata, uspostavljajući posebne funkcije za svaku od njih.

Apoptotičke funkcije

Iako postoje apoptotski putevi neovisni o kaspazi, ovi su enzimi kritični za mnoge programirane događaje smrti stanica, neophodne za ispravan razvoj većine sustava višećelijskih organizama.

U apoptotičkim procesima početne kaspaze su kaspaze -2, -8, -9 i -10, dok su među efektorskim kaspazama kaspaze -3, -6 i -7.

Njegovi specifični unutarćelijski ciljevi uključuju nuklearne lamine i citoskeletne proteine, čije cijepanje potiče staničnu smrt.

Ne-apoptotičke funkcije

Kaspaze ne igraju samo apoptotsku ulogu u stanici, jer je aktiviranje nekih od tih enzima dokazano u nedostatku procesa stanične smrti. Njegova ne-apoptotička uloga uključuje proteolitičke i ne-proteolitičke funkcije.

Sudjeluju u proteolitičkoj obradi enzima kako bi se izbjeglo rastavljanje stanica; njegovi ciljevi uključuju proteine ​​poput citokina, kinaza, faktora transkripcije i polimeraze.

Ove su funkcije moguće zahvaljujući post-translacijskoj obradi pro-kaspaza ili njihovih proteolitičkih ciljeva, prostornom odvajanju enzima između staničnih odjeljaka ili regulaciji drugim efektivnim proteinima.

Imunološka funkcija

Neke kaspaze sudjeluju u obradi važnih čimbenika u imunološkom sustavu, takav je slučaj kaspaze-1, koja pro-Interleukin-1β prerađuje u zreli IL-1β, koji je ključni posrednik u upalnom odgovoru.

Caspase-1 je također odgovoran za obradu drugih interleukina poput IL-18 i IL-33, koji su uključeni u upalni odgovor i u urođeni imuni odgovor.

U staničnoj proliferaciji

Kaspaze su na mnogo načina uključene u staničnu proliferaciju, posebno u limfocitima i ostalim stanicama imunološkog sustava, a kaspaza-8 jedan je od najvažnijih enzima.

Čini se da kaspaza-3 ima i funkcije u regulaciji staničnog ciklusa, budući da je sposoban za obradu inhibitora p27 ciklinski ovisne kinaze (CDK), što pridonosi napredovanju indukcije staničnog ciklusa.

Ostale funkcije

Neke kaspaze sudjeluju u napretku diferencijacije stanica, posebno stanica koje ulaze u post-mitotičko stanje, što se ponekad smatra procesom nepotpune apoptoze.

Kaspaza-3 je kritična za pravilno razlikovanje mišićnih stanica, a druge kaspaze su također uključene u diferencijaciju mijeloida, monocita i eritrocita.

Reference

1. Chowdhury, I., Tharakan, B., & Bhat, GK (2008). Caspases - Ažuriranje. Uporedna biokemija i fiziologija, Dio B, 151, 10–27.
2. Degterev, A., Boyce, M., & Yuan, J. (2003). Desetljeće kasape. Oncogene, 22, 8543-8567.
3. Earnshaw, WC, Martins, LM, & Kaufmann, SH (1999). Kaspaze sisavaca: struktura, aktivacija, supstrati i funkcije tijekom apoptoze. Godišnji pregled biokemije, 68, 383–424.
4. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, CA, Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H.,… Martin, K. (2003). Molekularna stanična biologija (5. izd.). Freeman, WH & Company.
5. Nicholson, D., i Thornberry, N. (1997). Kaspaze: ubojice proteaze. TIBS recenzije, 22, 299-306.
6. Stennicke, HR, i Salvesen, GS (1998). Svojstva kaspaza. Biochimica i Biophysica Acta, 1387, 17–31.