- Struktura
- aktiviranje
- vrste
- Značajke
- Apoptotičke funkcije
- Ne-apoptotičke funkcije
- Imunološka funkcija
- U staničnoj proliferaciji
- Ostale funkcije
- Reference
U kaspaza su sredstva za povećanje proteini put programirane smrti stanice ili apoptoze. Spadaju u obitelj visoko očuvanih proteina protiv specifičnih cisteina i aspartata, odakle i njihovo ime.
Oni na svom aktivnom mjestu koriste cisteinski ostatak kao katalitički nukleofil za cijepanje proteinskih supstrata s ostacima aspartinske kiseline u njihovim strukturama, a ova je funkcija ključna za izvršavanje apoptotičkog programa.

Struktura kaspaze-3 (Izvor: Jawahar Swaminathan i osoblje MSD-a u Europskom institutu za bioinformatiku putem Wikimedia Commonsa)
Apoptoza je izuzetno važan događaj u višećelijskim organizmima, jer igra važnu ulogu u održavanju homeostaze i integriteta tkiva.
Uloga kaspaza u apoptozi doprinosi kritičnim procesima homeostaze i popravljanju, kao i cijepanju strukturnih komponenata koje rezultiraju urednim i sustavnim demontažom umiruće stanice.
Ti su enzimi prvo opisani u C. elegans, a potom su srodni geni pronađeni kod sisavaca, gdje su njihove funkcije uspostavljene različitim genetskim i biokemijskim pristupima.
Struktura
Svaka aktivna kaspaza proizišla je iz obrade i samo-povezivanja dvije prekursore zimogene prokapaze. Ti prekursori su tripartitne molekule s "uspavanim" katalitičkim djelovanjem i molekulskom masom u rasponu od 32 do 55 kDa.
Tri regije poznate su kao p20 (velika unutarnja središnja domena od 17-21 kDa i sadrže aktivno mjesto katalitičke podjedinice), p10 (C-terminalna domena 10-13 kDa, također poznata kao mala katalitička podjedinica) i DD domena. (domena smrti, 3-24 kDa, smještena na N-kraju).
U nekim pro-kaspazama, domene p20 i p10 su razdvojene malim redoslijedom razmaka. Prodomei smrti ili DD na kraju N-terminala imaju 80-100 ostataka koji čine strukturne motive superdružine koja je uključena u transdukciju apoptotskih signala.
DD domena zauzvrat je podijeljena u dvije poddomene: domena smrti efektora (DED) i regrutna domena kaspaze (CARD), koje su formirane od 6-7 antiparalnih α-amfipatskih helikoptera koji međusobno djeluju ostali proteini kroz elektrostatičke ili hidrofobne interakcije.
Kaspaze posjeduju mnoge sačuvane ostatke koji su odgovorni za opće uspostavljanje strukture i njihovu interakciju s ligandima tijekom sakupljanja i prerade zimogena, kao i s drugim regulatornim proteinima.
Pro-kaspaze 8 i 10 posjeduju dvije DED domene raspoređene u tandemu unutar njihove pro-domene. Pro-kaspaze 1, 2, 4, 5, 9, 11 i 12 posjeduju CARD domenu. Obje domene odgovorne su za regrutaciju kaspa inicijatora u komplekse koji izazivaju smrt ili upalu.
aktiviranje
Svaka pro-kaspaza aktivira se reakcijom na specifične signale i selektivnom proteolitičkom obradom na specifične ostatke aspartanske kiseline. Obrada završava stvaranjem homodimernih proteaza koje pokreću apoptotski proces.
Inicijatorske kaspaze aktiviraju se dimerizacijom, dok se efektorske one aktiviraju cijepanjem inter-domena. Postoje dvije rute za aktiviranje kaspaza; vanjski i intrinzični.
Vanjski put ili put posredovan receptorima smrti podrazumijeva sudjelovanje kompleksa signalizacije smrti kao aktivacijskog kompleksa za pro-kaspaze-8 i 10.
Intrinzični ili mitohondrijalni put posreduje apoptosom kao aktivatorski kompleks za pro-kaspazu-9.
vrste
Sisavci imaju oko 15 različitih kaspaza, a dolaze iz iste genetske obitelji. Ova super-obitelj obuhvaća druge poddružine koje su kategorizirane ovisno o položaju pro-domena i njihovim funkcijama.
U sisavaca su obično poznate 3 potklase kaspaza:
1-upalne ili kategorije I kaspaze: kaspaze s velikim pro-domenama (Caspase-1, kaspaza-4, kaspaza-5, kaspaza-12, kaspaza-13 i kaspaza-14) koje imaju temeljnu ulogu u sazrijevanju citokina i u upalnom odgovoru.
Kaspaze koje pokreću 2-apoptozu ili grupe II: imaju dugu pro-domenu (više od 90 aminokiselina) koja sadrži ili DED domenu (kaspaza-8 i kaspaza-10) ili domenu za regrutaciju kaspaze (kaspaza-2 i kaspaza-9)
3-efektne kaspaze ili grupa III: imaju kratke pro-domene (20-30 aminokiselina).
Značajke
Većina funkcija pojedinih kaspa razjašnjena je eksperimentima ušutkivanja gena ili dobivanjem mutanata, uspostavljajući posebne funkcije za svaku od njih.
Apoptotičke funkcije
Iako postoje apoptotski putevi neovisni o kaspazi, ovi su enzimi kritični za mnoge programirane događaje smrti stanica, neophodne za ispravan razvoj većine sustava višećelijskih organizama.
U apoptotičkim procesima početne kaspaze su kaspaze -2, -8, -9 i -10, dok su među efektorskim kaspazama kaspaze -3, -6 i -7.
Njegovi specifični unutarćelijski ciljevi uključuju nuklearne lamine i citoskeletne proteine, čije cijepanje potiče staničnu smrt.
Ne-apoptotičke funkcije
Kaspaze ne igraju samo apoptotsku ulogu u stanici, jer je aktiviranje nekih od tih enzima dokazano u nedostatku procesa stanične smrti. Njegova ne-apoptotička uloga uključuje proteolitičke i ne-proteolitičke funkcije.
Sudjeluju u proteolitičkoj obradi enzima kako bi se izbjeglo rastavljanje stanica; njegovi ciljevi uključuju proteine poput citokina, kinaza, faktora transkripcije i polimeraze.
Ove su funkcije moguće zahvaljujući post-translacijskoj obradi pro-kaspaza ili njihovih proteolitičkih ciljeva, prostornom odvajanju enzima između staničnih odjeljaka ili regulaciji drugim efektivnim proteinima.
Imunološka funkcija
Neke kaspaze sudjeluju u obradi važnih čimbenika u imunološkom sustavu, takav je slučaj kaspaze-1, koja pro-Interleukin-1β prerađuje u zreli IL-1β, koji je ključni posrednik u upalnom odgovoru.
Caspase-1 je također odgovoran za obradu drugih interleukina poput IL-18 i IL-33, koji su uključeni u upalni odgovor i u urođeni imuni odgovor.
U staničnoj proliferaciji
Kaspaze su na mnogo načina uključene u staničnu proliferaciju, posebno u limfocitima i ostalim stanicama imunološkog sustava, a kaspaza-8 jedan je od najvažnijih enzima.
Čini se da kaspaza-3 ima i funkcije u regulaciji staničnog ciklusa, budući da je sposoban za obradu inhibitora p27 ciklinski ovisne kinaze (CDK), što pridonosi napredovanju indukcije staničnog ciklusa.
Ostale funkcije
Neke kaspaze sudjeluju u napretku diferencijacije stanica, posebno stanica koje ulaze u post-mitotičko stanje, što se ponekad smatra procesom nepotpune apoptoze.
Kaspaza-3 je kritična za pravilno razlikovanje mišićnih stanica, a druge kaspaze su također uključene u diferencijaciju mijeloida, monocita i eritrocita.
Reference
- Chowdhury, I., Tharakan, B., & Bhat, GK (2008). Caspases - Ažuriranje. Uporedna biokemija i fiziologija, Dio B, 151, 10–27.
- Degterev, A., Boyce, M., & Yuan, J. (2003). Desetljeće kasape. Oncogene, 22, 8543-8567.
- Earnshaw, WC, Martins, LM, & Kaufmann, SH (1999). Kaspaze sisavaca: struktura, aktivacija, supstrati i funkcije tijekom apoptoze. Godišnji pregled biokemije, 68, 383–424.
- Lodish, H., Berk, A., Kaiser, CA, Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H.,… Martin, K. (2003). Molekularna stanična biologija (5. izd.). Freeman, WH & Company.
- Nicholson, D., i Thornberry, N. (1997). Kaspaze: ubojice proteaze. TIBS recenzije, 22, 299-306.
- Stennicke, HR, i Salvesen, GS (1998). Svojstva kaspaza. Biochimica i Biophysica Acta, 1387, 17–31.
