Beta amiloid (AB) ili beta amiloidni peptid (ABP) naziv je peptida 39-43 aminokiselina i između 4-6 kDa molekulske mase koji su produkt metabolizma proteina prekursora amiloida (APP) kada se obrađuje amiloidogenim putem.
Izraz amiloid (škrob sličan) odnosi se na činjenicu da naslage ovog proteina nalikuju zrncima škroba koje su prvi put viđene u biljnim biljnim tkivima. Danas se taj pojam povezuje s peptidima i proteinima koji usvajaju određenu morfologiju vlakana u živčanom sustavu.
Struktura beta amiloidnog peptida (Vlastiti rad, putem Wikimedia Commons)
ABP odgovara transmembranskom C-terminalnom segmentu APP proteina. Gen koji kodira APP nalazi se na kromosomu 21 i podvrgava se alternativnom spajanju što rezultira različitim izoformama proteina.
Različite inačice ili izoforme izražene su u cijelom tijelu. Prevladavajući mozak izoforme je onaj kojem nedostaje domena inhibicije serinske proteaze.
Male količine ABP igraju važnu ulogu u razvoju neurona i u regulaciji kolinergičkog prijenosa, što je neophodno u središnjem živčanom sustavu. Njegovo obilje ovisi o ravnoteži između njegove sinteze i razgradnje, koja se kontrolira enzimski.
Važan dio patofizioloških markera kongenitalne i kasne Alzheimerove bolesti povezan je s ABP-om, osobito s stvaranjem senilnih plakova zbog prekomjernog taloženja u neuronskim stanicama, stvaranja fibrilarnih zapetljanja ili zapetljanja i sinaptičke degeneracije.
Podrijetlo
ABP potječe od enzimskog odvajanja proteina prekursora APP, koji se eksprimira u visokim razinama u mozgu i brzo se metabolizira na složeni način.
Ovaj protein pripada obitelji transmembranskih glikoproteina tipa 1, a čini se da njegova funkcija djeluje kao vezikularni receptor za motorni protein Kinesin I. Također je uključena u regulaciju sinapse, transport neurona i stanični izvoz iona željeza.
APP protein sintetizira se u endoplazmatskom retikuluu, glikozilira se i šalje u Golgijev kompleks radi naknadnog pakiranja u transportne vezikule koje ga dostavljaju u plazma membranu.
Ima jednu transmembransku domenu, dugi N-terminalni kraj i mali unutarstanični C-terminalni dio. Enzimski se obrađuje na dva različita načina: ne-amiloidogeni put i amiloidogeni put.
Na neamiloidogenom putu APP protein se cijepa membranskim α- i γ-sekretazama, koje sijeku topivi segment i transmembranski fragment, oslobađajući C-terminalni dio koji je vjerojatno razgrađen u lizosomima. Za njega se kaže da nije amiloidogen jer nijedan odsječak ne daje puni ABP peptid.
Amiloidogeni put, nasuprot tome, uključuje i sekvencijalno djelovanje BACE1 β-sekretaze i kompleksa γ-sekretaze, koji su ujedno i integralni membranski proteini.
Cijepanje izazvano α-sekretazom oslobađa fragment proteina poznat kao sAPPα s stanične površine, ostavljajući segment manji od 100 aminokiselina s C-kraja unesenog u membranu.
Taj dio membrane seče s β-sekretazom, čiji se proizvod može obraditi više puta s γ-sekretaznim kompleksom, stvarajući fragmente različite duljine (od 43 do 51 aminokiseline).
Različiti peptidi ispunjavaju različite funkcije: neki se mogu premjestiti u jezgru, igrajući ulogu genetske regulacije; čini se da su drugi uključeni u transport kolesterola kroz membranu, dok drugi sudjeluju u stvaranju plakova ili nakupina, toksičnih za aktivnost neurona.
Struktura
Primarni niz aminokiselina AB peptida otkriven je 1984. proučavanjem sastojaka amiloidnih plakova kod pacijenata s Alzheimerovom bolešću.
Budući da γ-sekretazni kompleks može napraviti promiskuitetne rezove u segmentima koje oslobađa β-sekretaza, postoje različite ABP molekule. Budući da se njihova struktura ne može kristalizirati uobičajenim metodama, smatra se da pripadaju klasi svojstva nestrukturiranih proteina.
Modeli izvedeni iz ispitivanja koja koriste nuklearnu magnetsku rezonancu (NMR) utvrdili su da mnogi AB peptidi imaju sekundarnu strukturu u obliku α-helixa koji može evoluirati u kompaktnije oblike ovisno o okruženju u kojem se nalazi.
Budući da oko 25% površine ovih molekula ima snažan hidrofobni karakter, uobičajeno je promatrati polu-stabilne zavojnice koje dovode do β presavijenih konformacija, koje igraju temeljnu ulogu u agregacijskim stanjima takvih peptida.
Toksičnost
Neurotoksični učinci ovih proteina povezani su s topljivim oblicima i s netopljivim agregatima. Oligomerizacija se događa unutarćelijski, a veći konglomerati najvažniji su elementi u stvaranju senilnih plakova i neurofibrilarnih zapetlja, važni su markeri neuropatologija poput Alzheimerove bolesti.
Struktura ABP vlakana (Boku wa Kage, putem Wikimedia Commons)
Mutacije u APP genima, kao i u genima koji kodiraju sekretaze koji su uključeni u njegovu obradu, mogu prouzrokovati masovna taloženja AB peptida koja uzrokuju različite amiloidopatije, uključujući nizozemsku amiloidopatiju.
Istaknuto je sudjelovanje ABP-a u oslobađanju medijatora upalne reakcije i slobodnih radikala koji štetno djeluju na središnji živčani sustav izazivajući kaskade stanične smrti. Također uzrokuje prekomjerni rast neurona, potiče oksidativni stres i potiče aktivaciju glijalnih stanica.
Neki oblici AB peptida uzrokuju stvaranje dušične kiseline i prekomjerni priliv kalcijevih iona u stanice povećavajući ekspresiju receptora ryanodina u neuronima, što na kraju vodi do stanične smrti.
Njegova akumulacija u moždanim krvnim žilama poznata je kao cerebro-amiloidna angiopatija, a karakterizira je izazivanjem vazokonstrikcije i gubitkom vaskularnog tonusa.
Dakle, u visokim koncentracijama, pored svoje neurotoksičnosti, nakupljanje ABP-a slabi protok krvi moždane strukture i ubrzava nefunkcionalnost neurona.
Budući da je protein prekursora ABP kodiran na kromosomu 21, pacijenti s Downovim sindromom (koji imaju trisomiju na ovom kromosomu), ako dostignu starije životne dobi, imaju veću vjerojatnost da će patiti od bolesti povezanih s peptidima AB.
Reference
- Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, JW, Uversky, VN, Glabe, CG (2016). Strukturne razlike između amiloidnih beta oligomera. Biochemical and Biophysical Research Communications, 477 (4), 700–705.
- Cheignon, C., Tomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., i Collin, F. (2018). Oksidativni stres i beta peptid amiloida kod Alzheimerove bolesti. Redox Biology, 14, 450–464.
- Chen, GF, Xu, TH, Yan, Y., Zhou, YR, Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, HE (2017). Amiloid beta: Struktura, biologija i terapijski razvoj temeljen na strukturi. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205–1235.
- Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., García, M., Morato, E., & Mayor, F. (1993). Stanična patologija povezana s B-amiloidnim naslagama kod odraslih jedinki bez dementnog stanja. Primijenjena neuropatologija Neurobiologija, 19, 261-268.
- Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A.,… Schmidt, A. (1996). RAGE i neurotoksičnost amiloid-beta peptida kod Alzheimerove bolesti. Priroda, 382, 685-691.
- Hamley, IW (2012). Peptid amiloida Beta: Uloga kemijske perspektive u Alzheimerovoj bolesti i fibrilizaciji. Kemijski pregledi, 112 (10), 5147-5192.
- Hardy, J., i Higgins, G. (1992). Alzheimerova bolest: hipoteza kaskadi amiloida. Znanost, 256 (5054), 184-185.
- Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). Amiloidni beta peptid, TAU protein i Alzheimerova bolest. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253–261.
- Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Amiloid-beta: presudni faktor u Alzheimerovoj bolesti. Medicinska načela i praksa, 24 (1), 1–10.
- Selkoe, DJ (2001). Čišćenje moždanog amiloida. Neuron, 32, 177–180.
- Yao, ZX i Papadopoulos, V. (2002). Funkcija beta-amiloida u transportu kolesterola: dovodi do neurotoksičnosti. Časopis FASEB, 16 (12), 1677–1679.