Sinteza masnih kiselina je proces u kojem su osnovni elementi od najvažnijih lipida u stanicama (masne kiseline) se proizvode, koji sudjeluju u mnogim vrlo važnim staničnim funkcijama.
Masne kiseline su alifatske molekule, to jest da se one u osnovi sastoje od atoma ugljika i vodika koji su međusobno povezani na manje ili više linearni način. Na jednom kraju imaju metilnu skupinu, a na drugom kiselu karboksilnu skupinu, zbog čega se nazivaju "masnim kiselinama".
Sažetak sinteze masnih kiselina (Izvor: Mephisto spa / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) putem Wikimedia Commons)
Lipidi su molekule koje različiti stanični biosintetski sustavi koriste za stvaranje drugih složenijih molekula, kao što su:
- membranski fosfolipidi
- trigliceridi za skladištenje energije i
- sidra nekih posebnih molekula koje se nalaze na površini mnogih vrsta stanica (eukariotske i prokariotske)
Ti spojevi mogu postojati kao linearne molekule (sa svim ugljikovim atomima zasićenim molekulama vodika), ali mogu se primijetiti i oni s pravim lancem i nekim saturacijama, tj. S dvostrukim vezama između njihovih atoma ugljika.
Zasićene masne kiseline mogu se naći i s razgranatim lancima čija je struktura nešto složenija.
Molekularne karakteristike masnih kiselina presudne su za njihovu funkciju, jer mnoga fizikalno-kemijska svojstva molekula koje ih formiraju ovise o njima, posebno o njihovoj talištu, stupnju pakiranja i sposobnosti stvaranja slojeva.
Dakle, sinteza masnih kiselina je visoko regulirana stvar, jer je to niz uzastopnih događaja kritičnih za stanicu s mnogih stajališta.
Gdje se odvija sinteza masnih kiselina?
U većini živih organizama sinteza masnih kiselina odvija se u citosolnom odjeljku, dok se njihova razgradnja događa uglavnom između citosola i mitohondrija.
Proces ovisi o energiji sadržanoj u ATP vezama, o reduktivnoj snazi NADPH (obično dobivenom iz pentoz fosfatnog puta), kofaktoru biotina, ionima bikarbonata (HCO3-) i manganima ionima.
Kod sisavaca glavni organi za sintezu masnih kiselina su jetra, bubrezi, mozak, pluća, mliječne žlijezde i masno tkivo.
Neposredni supstrat de novo sinteze masnih kiselina je acetil-CoA, a krajnji produkt je molekula palmitata.
Acetil-CoA proizlazi izravno iz prerade glikolitičkih intermedijara, zbog čega dijeta bogata ugljikohidratima potiče sintezu lipida (lipogeneza) ergo, također masnih kiselina.
Enzimi koji su uključeni
Acetil-CoA je blok sinteze s dva ugljika koji se koristi za stvaranje masnih kiselina, budući da je nekoliko tih molekula uzastopno povezano s molekulom malonil-CoA, koja nastaje karboksilacijom acetil-CoA.
Prvi enzim u ruti, a jedan od najvažnijih sa stajališta njegove regulacije, je onaj koji je zadužen za karboksilaciju acetil-CoA, poznat kao acetil-CoA karboksilaza (ACC), što je kompleks Enzimski spoj koji se sastoji od 4 proteina i koristi biotin kao kofaktor.
Međutim, usprkos strukturnim razlikama između različitih vrsta, enzim sintaza masne kiseline odgovoran je za glavne biosintetske reakcije.
Ovaj enzim je, u stvarnosti, enzimski kompleks sastavljen od monomera koji imaju 7 različitih enzimskih aktivnosti, neophodnih za produženje masne kiseline pri "rođenju".
7 aktivnosti ovog enzima mogu se navesti kako slijedi:
- ACP: protein nosača acilne skupine
- Acetil-CoA-ACP transacetilaza (AT)
- β-ketoacil-ACP sintaza (KS)
- Malonil-CoA-ACP transferaza (MT)
- β-ketoacil-ACP reduktaza (KR)
- β-hidroksiacil-ACP dehidratataza (HD)
- Enoil-ACP reduktaza (ER)
Na primjer, u nekim organizmima kao što su bakterije, kompleks sintaze masnih kiselina sastoji se od neovisnih proteina koji se međusobno povezuju, ali su kodirani različitim genima (sustav sintaze masnih kiselina tipa II).
Enzim sintaze kvasne masne kiseline kvasca (Izvor: Xiong, Y., Lomakin, IB, Steitz, TA / Javna domena, putem Wikimedia Commons)
Međutim, u mnogim eukariotama i nekim bakterijama multienzim sadrži nekoliko katalitičkih aktivnosti koje su razdvojene u različite funkcionalne domene, u jednom ili više polipeptida, ali koje mogu biti kodirane istim genom (sustav sintaze masnih kiselina tipa I).
Faze i reakcije
Većina studija provedenih u vezi s sintezom masnih kiselina uključuje nalaze dobivene na bakterijskom modelu, međutim, mehanizmi sinteze eukariotskih organizama također su proučavani u dubini.
Važno je napomenuti da je sustav sintaze masnih kiselina tipa II karakteriziran time što su svi masni acilni intermedijari kovalentno vezani na mali kiseli protein poznat kao protein prijenosnika acila (ACP), koji ih prenosi iz jednog enzima u drugi.
Kod eukariota, nasuprot tome, aktivnost ACP dio je iste molekule, podrazumijeva se da isti enzim ima posebno mjesto za vezanje intermedijara i njihov transport kroz različite katalitičke domene.
Spoj proteina ili ACP dijela i masnih acilnih skupina nastaje kroz tioesterske veze između ovih molekula i protetske skupine 4'-fosfopanteteina (pantotenska kiselina) ACP, koji su spojeni s karboksilnom skupinom masnog acila.
- U početku je enzim acetil-CoA karboksilaza (ACC) odgovoran za kataliziranje prvog koraka "opredjeljenja" u sintezi masnih kiselina koje, kao što je spomenuto, uključuju karboksilaciju molekule acetil-CoA, čime se dobiva međuprodukt 3 ugljikovi atomi poznati kao malonil-CoA.
Kompleks sintaze masnih kiselina prima acetilne i malonilne skupine koje moraju ispravno "popuniti" mjesta "tiola" u njemu.
To se događa u početku prijenosom acetil-CoA u SH skupinu cisteina u enzimu β-ketoacil-ACP sintaza, reakciji kataliziranoj acetil-CoA-ACP transacetilazom.
Malonoilna skupina prenosi se iz malonil-CoA u SH skupinu ACP proteina, događaj posredovan enzimom malonil-CoA-ACP transferaze, formirajući malonil-ACP.
- Korak iniciranja produženja masnih kiselina pri rođenju sastoji se od kondenzacije malonil-ACP s acetil-CoA molekulom, reakcije usmjerene enzimom s aktivnošću β-ketoacil-ACP sintaze. U ovoj reakciji tada se formira acetoacetil-ACP i oslobađa se molekula CO2.
- Reakcije izduživanja događaju se u ciklusima u kojima se dodaju 2 atoma ugljika, pri čemu se svaki ciklus sastoji od kondenzacije, redukcije, dehidracije i drugog događaja redukcije:
- Kondenzacija: acetilne i malonilne skupine kondenziraju da nastanu acetoacetil-ACP
- Redukcija karbonilne skupine: karbonilna skupina ugljika 3 acetoacetil-ACP se smanjuje, formirajući D-p-hidroksibutiril-ACP, reakciju kataliziranu od β-ketoacil-ACP-reduktaze, koja koristi NADPH kao donator elektrona.
- Dehidracija: vodikovi između ugljika 2 i 3 prethodne molekule se uklanjaju, tvoreći dvostruku vezu koja završava proizvodnjom trans-2-butenoil-ACP. Reakcija je katalizirana s β-hidroksiacil-ACP dehidratatazom.
- Dvostruko smanjenje veze: trans-del2-butenoil-ACP dvostruka veza reducira se u tvorbu butiril-ACP djelovanjem enoil-ACP reduktaze, koja također koristi NADPH kao redukcijsko sredstvo.
Da bi se nastavilo produženje, nova molekula malonila mora se ponovo vezati za dio ACP kompleksa sintaze masnih kiselina i započinje kondenzacijom s butirilnom skupinom koja je formirana u prvom ciklusu sinteze.
Struktura palitata (Izvor: Edgar181 / Javna domena, putem Wikimedia Commonsa)
Na svakom koraku izduženja koristi se nova molekula malonil-CoA kako bi se razvio lanac na 2 atoma ugljika i te se reakcije ponavljale sve dok se ne postigne odgovarajuća duljina (16 atoma ugljika) nakon čega se oslobađa enzim tioesteraza. kompletna masna kiselina hidratacijom.
Palmitate se mogu dalje obrađivati različitim vrstama enzima koji mijenjaju njegove kemijske karakteristike, odnosno mogu unositi nezasićene tvari, produžiti njegovu dužinu itd.
regulacija
Kao i mnogi putovi biosintetike ili razgradnje, sinteza masnih kiselina je regulirana različitim faktorima:
- Ovisi o prisutnosti iona bikarbonata (HCO3-), vitamina B (biotin) i acetil-CoA (tijekom početnog koraka, koji uključuje karboksilaciju molekule acetil-CoA pomoću karboksiliranog intermedijara biotina da tvori malonil-CoA).
- To je put koji nastaje kao odgovor na stanične energetske karakteristike, jer kada postoji dovoljna količina „metaboličkog goriva“, višak se pretvara u masne kiseline koje se skladište za naknadnu oksidaciju u vremenu manjka energije.
U smislu regulacije enzima acetil-CoA karboksilaza, koji predstavlja ograničavajući korak cijelog puta, inhibira ga palmitoil-CoA, glavni produkt sinteze.
S druge strane, njegov alosterni aktivator je citrat, koji metabolizam usmjerava od oksidacije do sinteze za skladištenje.
Kada se koncentracije mitohondrijalnog acetil-CoA i ATP povećavaju, citrat se transportira u citosol, gdje je i prekursor za sintezu citosolne acetil-CoA i alosterni signal za aktiviranje acetil-CoA karboksilaze.
Ovaj enzim također se može regulirati fosforilacijom, događajem koji je potaknut hormonskim djelovanjem glukagona i epinefrina.
Reference
- McGenity, T., Van Der Meer, JR, i de Lorenzo, V. (2010). Priručnik za mikrobiologiju ugljikovodika i lipida (str. 4716). KN Timmis (ur.). Berlin: Springer.
- Murray, RK, Granner, DK, Mayes, PA i Rodwell, VW (2014). Harperova ilustrirana biokemija. McGraw-Hill.
- Nelson, DL, & Cox, MM (2009). Lehningerova načela biokemije (str. 71-85). New York: WH Freeman.
- Numa, S. (1984). Metabolizam masne kiseline i njegova regulacija. Elsevier.
- Rawn, JD (1989). Biochemistry-International edition. Sjeverna Karolina: Neil Patterson Publishers, 5.