RENIN: STRUKTURA, PROIZVODNJA, IZLUČIVANJE, FUNKCIJE - BIOLOGIJA - 2026

Renina, također poznat kao angiotensinogenasa je aspartilna proteaza koja ima važne implikacije u elektrolita homeostaze i kontrolu krvnog tlaka kod sisavaca.

Taj se protein izlučuje iz bubrega u krvotok i odgovoran je za porast krvnog tlaka u eksperimentalnih životinja kada se ubrizgavaju ekstrakti bubrega.

Reprezentativna shema Renin-Angiotensin sustava u ljudskom tijelu (Izvor: Mikael Häggström putem Wikimedia Commonsa)

Kako se radi o tvari koja proizvodi tkivo i izlučuje u cirkulaciju s ciljem udaljenim od mjesta proizvodnje, renin se smatra hormonom.

Hormoni mogu biti proteini ili polipeptidi, koji imaju steroidno podrijetlo ili potiču iz aminokiseline tirozin. Renin je protein protein u prirodi i njegovo katalitičko djelovanje uključuje enzimsko cijepanje drugih proteina (to je proteaza).

Ovaj hormon je otkriven u kasnim 1890-ima, ali tek su devedesete godine njegovo fiziološko podrijetlo i molekularna struktura bili točno određeni.

Struktura

Ljudski renin je glikoprotein s enzimskom aktivnošću i molekulskom masom od nešto više od 37 kDa. Molekula je sastavljena od dvije domene razdvojene dubokim rascjepom unutar kojeg se nalazi njegovo aktivno mjesto.

Obje domene renina slične su u slijedu i sastoje se uglavnom od β presavijenih listova.

Različite analize sekvence ovog proteina otkrivaju da on sadrži više od 30 osnovnih aminokiselinskih ostataka, uključujući razne arginine, lizine i histidine.

Nadalje, poznato je da se u cijeloj strukturi nalaze hidrofobni centri i velike hidrofilne površine koji osiguravaju stabilnost proteina u različitim kontekstima.

Aktivno mjesto enzima nalazi se u pukotini koju formiraju dvije domene, a esencijalne aminokiseline za katalizu su dva ostatka aspartanske kiseline na pozicijama 38 i 226, zbog čega je ovo "aspartil" proteaza.

Proizvodnja

Renin se proizvodi u jukstaglomerularnom aparatu bubrega, specijaliziranoj strukturi koja se nalazi na mjestu kontakta između distalnog zamotanog tubula i njegovog glomerulusa podrijetla.

Ovaj se uređaj sastoji od tri komponente: stanice granula, ekstraglomerularne mezangijalne stanice i makule densa.

Gusta makula

Macula densa sastoji se od niza usko plećenih kubnih epitelijskih stanica koje usmjeravaju cijev na mjestu kontakta s glomerulom i smatra se početkom distalne isprepletene tubule.

Mesangialne stanice

Pronađene su ekstraglomerularne mezangijalne stanice koje tvore trokutasto područje između aferentne arteriole, eferentne arteriole i makule dense, one se smatraju produžetkom glomerularnih mezangijskih stanica. Nazivaju se i agranularnim stanicama.

Granule stanice

Stanice granula nazivamo jukstaglomerularnim stanicama i nalaze se u zidovima aferentnih i eferentnih arteriola i u području ekstraglomerularnih mezangijskih stanica.

Ove stanice granula nazivaju se prisutnošću sekretornih granula u njihovoj citoplazmi. Granule koje sadrže renin, kao i prekursor renina, pro-renin, koji nastaje iz pre-pro-renina.

Pre-pro-renin je prehormon koji u ljudima ima 406 aminokiselina. Ovaj prehormon se podvrgava post-translacijskom proteolitičkom cijepanju, čime se gubi niz od 23 ostatka na kraju njegovog amino-terminala.

Rascjepkanjem pre-renina pretvara se u pro-renin, dugačak 383 aminokiseline. Naknadno cijepanje drugog slijeda na N-kraju pro-renina ono je što usmjerava stvaranje renina, aktivne 340 aminokiselinske proteaze.

I pro-renin i renin mogu se izlučiti u cirkulaciji, ali vrlo malo pro-renina se u ovom vezivnom tkivu pretvara u aktivni renin. Enzimi odgovorni za pretvorbu pro-renina u renin poznati su pod nazivom kallikreini i katepsini.

Jednom kada se renin izluči u cirkulaciju, poluživot ne bude duži od 80 minuta, a izlučivanje je visoko regulirano.

Pored bubrega, renin mogu proizvesti i druga tkiva ili organi poput testisa, jajnika, zidova arteriola, nadbubrežne kore, hipofize, mozga, amnionske tekućine i drugih.

Iako je primjenjivo na mnogim životinjama, studije koje uključuju uklanjanje bubrega pokazuju da cirkulirajuća aktivnost renina dramatično opada na razine vrlo blizu nule.

lučenje

Izlučivanje Renina pojačano je nizom podražaja koji se pojavljuju kada se smanji volumen izvanstanične tekućine, pad arterijskog tlaka ili kada se poveća simpatička aktivnost bubrežnih živaca.

Opisano je nekoliko čimbenika povezanih sa regulacijom izlučivanja renina:

- bubrežni perfuzijski tlak koji su otkrili baroreceptori (receptori rastezanja) aferentne arteriole

- Promjene u volumenu i sastavu tekućine koja doseže macula densu

- Aktivnost bubrežnih simpatičkih živaca

- Prostaglandini

- Atrijski natriuretski peptid.

Baroreceptorski mehanizam aferentne arteriole uzrokuje smanjenje izlučivanja renina kada dolazi do povećanja tlaka aferentne arteriole na razini jukstaglomerularnog aparata. Izlučivanje mu se povećava kada aktivnost baroreceptora opada kako tlak opada.

Drugi senzor povezan s regulacijom izlučivanja renina nalazi se u makuli dense. Što je veća brzina upijanja Na + i Cl i koncentracija tih elektrolita u tekućini koja doseže makulu densu, to je manja sekrecija renina i obrnuto.

Pojačana aktivnost bubrežnih simpatičkih živaca, kao i cirkulacija kateholamina kroz norepinefrin koji se oslobađa u simpatičkim završecima u jukstaglomerularnim stanicama, povećava lučenje renina.

Prostaglandini, posebno prostaciklini, potiču izlučivanje renina izravnim učinkom na stanice granula jukstaglomerularnog aparata.

Angiotenzin II, negativnim povratnim učinkom, inhibira izlučivanje renina izravnim učinkom na stanice granula. Drugi hormon poput vazopresina inhibira lučenje renina.

Atrijski natriuretički peptid (ANP), koji se stvara u srčanom atrijskom mišiću, inhibira lučenje renina.

Kombinirani učinak svih faktora stimulacije i inhibicije određuje brzinu izlučivanja renina. Renin se izlučuje u bubrežnu krv, a zatim ostavlja bubrege da cirkuliraju u tijelu. Međutim, mala količina renina ostaje u bubrežnim tekućinama.

Značajke

Renin je enzim koji sam po sebi nema vazoaktivne funkcije. Jedina poznata funkcija renina je rezanje angiotenzinogena na amino terminusu, stvarajući decapeptid nazvan Angiotenzin I.

Angiotensinogen je glikoprotein iz skupine α2 globulina koji se sintetizira u jetri i koji je prisutan u cirkulacijskoj krvi.

Budući da angiotenzin I ima vrlo slabo vazopresorsko djelovanje i mora ga preraditi "nizvodno" drugom proteazom, renin sudjeluje u početnim koracima regulacije krvnog tlaka, u sustavu poznatom kao renin-angiotenzin.

Angiotenzin II ima vrlo kratak poluživot (između 1 i 2 minute). Vrlo brzo se metabolizira raznim peptidazama koje ga fragmentiraju, a neki od tih fragmenata, kao što je Angiotenzin III, zadržavaju neko vazopresorsko djelovanje.

Opće funkcije renin -angiotenzinskog sustava su višestruke i mogu se sažeti na sljedeći način:

- suženje arteriola i povećanje sistolnog i dijastoličkog pritiska. Angiotenzin II je za ovu funkciju četiri do osam puta jači od norepinefrina.

- Povećana sekrecija aldosterona zbog izravnog učinka angiotenzina II na korte nadbubrežne žlijezde. Sustav renin-angiotenzin glavni je regulator lučenja aldosterona.

- Olakšava izlučivanje norepinefrina izravnim učinkom na post-ganglionske simpatičke neurone.

- Utječe na kontrakciju mezangijskih stanica, što smanjuje brzinu glomerularne filtracije i, zbog izravnog utjecaja na bubrežne tubule, povećava reapsorpciju natrija.

- Na razini mozga, ovaj sustav smanjuje osjetljivost na baroreceptor refleks, koji pojačava vazopresorski učinak angiotenzina II.

- Angiotenzin II potiče unos vode promičući mehanizme žeđi. Povećava izlučivanje vazopresina i hormona ACTH.

Srodne patologije

Stoga renin-angiotenzinski sustav ima važnu ulogu u hipertenzivnim patologijama, posebno onima bubrežnog porijekla.

Ovako suženje jedne od bubrežnih arterija stvara trajnu hipertenziju koja se može preokrenuti ako se ishemični (neispravni) bubreg ukloni ili se vremenom oslobodi stezanje bubrežnih arterija.

Povećanje proizvodnje renina općenito je povezano s jednostranim suženjem bubrežne arterije koji povezuje jedan od bubrega, što rezultira hipertenzijom. Ovo kliničko stanje može biti posljedica urođenih oštećenja ili drugih poremećaja bubrežne cirkulacije.

Farmakološke manipulacije ovim sustavom, uz uporabu blokatora receptora angiotenzina II, su temeljna sredstva za liječenje arterijske hipertenzije.

Visoki krvni tlak je tiha i progresivna bolest koja pogađa veliki dio svjetske populacije, posebno odrasle starije od 50 godina.

Reference

1. Akahane, K., Umeyama, H., Nakagawa, S., Moriguchi, I., Hirose, S., Iizuka, K., i Murakami, J. (1985). Trodimenzionalna struktura ljudskog Renina. Hipertenzija, 7 (1), 3–12.
2. Davis, J., i Freeman, R. (1976). Mehanizmi za reguliranje ispuštanja Renina. Fiziološki pregledi, 56 (1), 1–56.
3. Guyton, A., & Hall, J. (2006). Udžbenik medicinske fiziologije (11. izd.). Elsevier Inc.
4. Hackenthal, E., Paul, M., Ganten, D., i Taugner, R. (1990). Morfologija, fiziologija i molekularna biologija izlučivanja Renina. Fiziološki pregledi, 70 (4), 1067-1116.
5. Morris, B. (1992). Molekularna biologija renina. I: Struktura gena i proteina, sinteza i obrada. Časopis za hipertenziju, 10, 209–214.
6. Murray, R., Bender, D., Botham, K., Kennelly, P., Rodwell, V., & Weil, P. (2009). Harper's Illustrated Biochemistry (28. izd.). McGraw-Hill Medical.
7. West, J. (1998). Fiziološke osnove medicinske prakse (12. izd.). Mexico DF: Uredništvo Médica Panamericana.