- Struktura
- Vrste muskarinskih receptora i njihove funkcije
- - M1 prijemnici
- - M2 prijemnici
- Srčani automatizam
- Muscarinsko djelovanje M2
- - M3 prijemnici
- - M4 i M5 prijemnici
- antagonisti
- Reference
Su muskarinski receptori su molekule koje posreduju u djelovanju acetilkolina (ACh) i smještene u postsinaptičkim membrani sinapsama u kojem navedeni neurotransmiter oslobađa; njegovo ime dolazi po osjetljivosti na muskarinski alkaloid proizveden gljivicom Amanita muscaria.
U središnjem živčanom sustavu postoji nekoliko neuronskih sklopova čiji aksoni oslobađaju acetilkolin. Neki od njih završavaju u samom mozgu, dok većina čine motoričke staze za skeletne mišiće ili efektorske puteve autonomnog živčanog sustava za žlijezde i srčane i glatke mišiće.
Acetilholinski neuroreceptor tijekom sinapse i odgovarajući receptori na postsinaptičkoj membrani (Izvor: korisnik: Pancrat preko Wikimedia Commons)
Acetilkolin oslobođen na neuromuskularnim spojnicama skeletnog mišića aktivira kolinergičke receptore nazvane nikotinski receptori, zbog njihove osjetljivosti na alkaloidni nikotin, a koji se nalaze i u ganglionskim sinapsama autonomnog živčanog sustava (ANS).
Postganglionski neuroni parasimpatičke podjele ovog sustava vrše svoje funkcije oslobađanjem acetilkolina koji djeluje na muskarinske kolinergičke receptore smještenih na stanicama membrane efektora i inducirajući električne promjene u njima zbog promjene propusnosti u njihovim ionskim kanalima.
Kemijska struktura neurotransmitera acetilkolina (Izvor: NEUROtiker via Wikimedia Commons)
Struktura
Muskarinski receptori pripadaju skupini metabotropnih receptora, izraz koji označava one receptore koji nisu pravilno ionski kanali, već proteinske strukture koje, kada se aktiviraju, pokreću unutarćelijske metaboličke procese koji mijenjaju aktivnost pravih kanala.
Izraz se koristi za njihovo razlikovanje od ionotropnih receptora, to su pravi ionski kanali koji se otvaraju ili zatvaraju izravnim djelovanjem neurotransmitera, kao što je slučaj s gore spomenutim nikotinskim receptorima u neuromuskularnim pločama skeletnog mišića.
Unutar metabotropnih receptora, muskarinski receptori su uključeni u skupinu poznatu pod nazivom G-receptorski povezani receptori, jer ovisno o njihovom tipu njihovo djelovanje posreduje nekim varijantama navedenog proteina, poput Gi, inhibitora adenil ciklaze, i Gq ili G11 koji aktivirati fosfolipazu C (PLC).
Muscarinski receptori su dugotrajni membranski proteini; Imaju sedam transmembranskih segmenata sastavljenih od alfa helika koji sekvencijalno presijecaju membranski lipidni sloj. Iznutra, na citoplazmatskoj strani, oni se povezuju s odgovarajućim G proteinom koji transducira interakciju ligand i receptor.
Vrste muskarinskih receptora i njihove funkcije
Najmanje 5 vrsta muskarinskih receptora identificirano je i označeno slovom M nakon čega slijedi broj, i to: M1, M2, M3, M4 i M5.
M1, M3 i M5 receptori tvore M1 obitelj i karakterizira ih povezanost s Gq ili G11 proteinima, dok su M2 i M4 receptori iz M2 porodice i povezani su s Gi proteinom.
- M1 prijemnici
Nalaze se uglavnom u središnjem živčanom sustavu, u vanjskim žlijezdama i u ganglijima autonomnog živčanog sustava. Spojeni su s bjelančevinom Gq, koja aktivira enzim fosfolipaza C, koji pretvara fosfatidil inozitol (PIP2) u inozitol trifosfat (IP3), koji oslobađa unutarćelijsku Ca ++, i dijacilglicerol (DAG), koji aktivira protein kinazu C.
- M2 prijemnici
Nalaze se uglavnom u srcu, uglavnom u stanicama sinoatrijskog čvora, na koje djeluju smanjujući svoju učestalost pražnjenja, kao što je opisano u nastavku.
Srčani automatizam
M2 receptori su proučavani u većoj dubini na razini sinoatrijskog (SA) čvora srca, mjestu na kojem se obično očituje automatizam koji periodično proizvodi ritmička uzbuđenja odgovorna za srčanu mehaničku aktivnost.
Stanice sinoatrijalnog čvora, nakon svakog akcijskog potencijala (AP) koji aktivira srčanu sistolu (kontrakciju), repolariziraju se i vraćaju na razinu od oko -70 mV. Ali napon ne ostaje pri toj vrijednosti, već prolazi progresivnu depolarizaciju do razine praga koji pokreće novi akcijski potencijal.
Ova progresivna depolarizacija nastaje zbog spontanih promjena ionske struje (I) koje uključuju: smanjenje K + izlaza (IK1), pojavu ulazne struje Na + (If), a zatim ulaza Ca ++ (ICaT), sve dok dostiže prag i pokreće se druga Ca ++ struja (ICaL) odgovorna za akcijski potencijal.
Ako je izlaz K + (IK1) vrlo nizak, a ulazne struje Na + (Ako) i Ca ++ (ICaT) visoke, depolarizacija se događa brže, akcijski potencijal i kontrakcija javljaju se ranije, a frekvencija otkucaji srca su veći. Suprotne modifikacije u tim strujama snižavaju frekvenciju.
Metabotropne promjene inducirane norepinefrinom (simpatički) i acetilkolinom (parasimpatičkim) mogu promijeniti te struje. CAMP izravno aktivira Ako kanali, protein kinaza A (PKA) fosforilira i aktivira Ca ++ kanale ICaT, a βγ skupina Gi proteina aktivira K + izlaz.
Muscarinsko djelovanje M2
Kad se acetilkolin oslobođen postganglionskim završetcima srčanih vagalnih (parasimpatičkih) vlakana veže na M2 muskarinske receptore stanica sinoatrijskog čvora, ai podjedinica proteina Gi izmjenjuje svoj BDP za GTP i odvaja se, oslobađajući blok. βγ.
Podjedinica αi inhibira adenil ciklazu i smanjuje proizvodnju cAMP, što smanjuje aktivnost If i PKA kanala. Ova posljednja činjenica smanjuje fosforilaciju i aktivnost Ca ++ kanala za ICaT; rezultat je smanjenja depolarizacijskih struja.
Skupina koju formiraju βγ podjedinice proteina Gi aktivira vanjsku K + struju (IKACh) koja ima tendenciju da suprotstavlja ulaske Na + i Ca ++ i smanjuje brzinu depolarizacije.
Ukupni rezultat je smanjenje nagiba spontane depolarizacije i smanjenje otkucaja srca.
- M3 prijemnici
Shema muskarinskih receptora M3 (Izvor: Takuma-sa putem Wikimedia Commons)
Oni se mogu naći u glatkim mišićima (probavni sustav, mjehur, krvne žile, bronhi), nekim egzokrinim žlijezdama i u središnjem živčanom sustavu.
Također su spojeni s Gq proteinom i na plućnoj razini mogu prouzročiti bronhokonstrikciju, a djelujući na vaskularni endotel, oslobađaju dušični oksid (NO) i uzrokuju vazodilataciju.
- M4 i M5 prijemnici
Ti su receptori manje karakterizirani i proučavani od prethodnih. Zabilježena je njegova prisutnost u središnjem živčanom sustavu i u nekim perifernim tkivima, ali njegove funkcije nisu jasno utvrđene.
antagonisti
Univerzalni antagonist ovih receptora je atropin, alkaloid izvađen iz biljke Atropa belladonna, koji se na njih veže s visokim afinitetom, što predstavlja kriterij za razlikovanje od nikotinskih receptora koji su neosjetljivi na ovu molekulu.
Postoji veliki broj drugih antagonističkih tvari koje se vežu na različite vrste muskarinskih receptora s različitim afinitetima. Kombinacija različitih vrijednosti afiniteta za neke od njih služi upravo za uključivanje ovih receptora u jednu ili drugu od opisanih kategorija.
Djelomični popis ostalih antagonista obuhvatio bi: pirenzepin, metoktramin, 4-DAMP, himbazin, AF-DX 384, tripitramin, darifenacin, PD 102807, AQ RA 741, pFHHSiD, MT3 i MT7; toksini potonjeg sadržani u otrovima zelene i crne mambe.
M1 receptori, na primjer, imaju visoku osjetljivost na pirenzepin; M2 triptraminom, metoktraminom i himbazinom; M3 od 4-DAMP; M4 su usko povezani s toksinom MT3 i s himbacinom; M5 su vrlo slični M3, ali s obzirom na njih manje su povezani sa AQ RA 741.
Reference
- Ganong WF: Neurotransmiteri i neuromodulatori, u: Pregled medicinske fiziologije, 25. izd. New York, McGraw-Hill Education, 2016.
- González JC: Uloga muskarinskih receptora u modulaciji GABAergičkog prijenosa u hipokampusu. Sjećanje na kvalifikaciju doktora. Autonomno sveučilište u Madridu. 2013.
- Guyton AC, dvorana JE: Ritmičko uzbuđenje srca, u: Udžbenik medicinske fiziologije, 13. izd; AC Guyton, JE Hall (ur.). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
- Piper HM: Herzerregung, u: Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31. izd; RF Schmidt i dr. (Ur.). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010.
- Schrader J, Gödeche A, Kelm M: Das Hertz, u: Physiologie, 6. izd; R Klinke i dr. (Ur.). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
- Siegelbaum SA, Clapham DE, Schwartz JH: Modulacija sinaptičkog prijenosa: drugi glasnici, U: Principi neurološke znanosti, 5. izd; E Kandel i dr. (Ur.). New York, McGraw-Hill, 2013.