- Povijest
- Struktura
- Sinteza
- Značajke
- Prijemnici
- Upala
- inhibitori
- Srodne bolesti
- Klinička upotreba
- Primjeri prostaglandina
- Reference
Su prostaglandini su hormon - kao proizvodnju tvari i lokalnog djelovanja, izuzetno kratkog života, koja se sastoji od višestruko nezasićenih masnih kiselina i kisika, uz širok raspon djelotvornih fizioloških učinaka. Proizvode ih većina eukariota te gotovo svi organi i stanični tipovi.
Prostaglandini (skraćeno PG) duguju svoje ime činjenici da su prvi bili izolirani iz ovce prostate. Članovi su obitelji esencijalnih masnih kiselina nazvanih eikosanoidi, aludirajući na to što imaju 20 ugljika (grčki korijen "eikosi", korišten za tvorbu ovog termina, znači dvadeset).
Izvor: Calvero.
Unatoč svojoj multifunkcionalnosti, svi prostaglandini imaju istu osnovnu molekularnu strukturu. Oni su izvedeni iz arahidonske kiseline koja zauzvrat proizlazi iz fosfolipida u staničnim membranama.
Po potrebi se oslobađaju, koriste i razgrađuju do neaktivnih spojeva, a sve ne migriraju iz tkiva u kojem su sintetizirani.
Prostaglandini se razlikuju od hormona po tome što: 1) ne proizvode ih specijalizirane žlijezde; i 2) se ne skladištiti i ne transportirati daleko od mjesta sinteze. Ova posljednja činjenica je zbog činjenice da se degradiraju u nekoliko sekundi. Međutim, ponekad ih se naziva i autokoidima ili tkivnim hormonima.
Povijest
1930. R. Kurzrok i CC Lieb izvijestili su da se ljudski endometrij maternice ritmički smanjio i opuštao kada je bio izložen sjemenu. 1935. američki von Euler izvijestio je da je do ove vrste kontrakcije došlo zbog djelovanja do sada nepoznatog tipa nezasićenih lipida, kojeg je nazvao prostaglandin.
1957, S. Bergstrom i J. Sjövall po prvi put sinteze iz arahidonske kiseline i izolacije u kristalnom obliku (prostagandin PGF 2a). 1960. ovi su autori izvijestili da su pročišćavali drugi prostaglandin (PGE 2).
Između 1962. i 1966. timovi S. Bergströma (u suradnji s B. Samuelssonom) i DA van Dorp izvijestili su da su postigli sintezu PGE 2 iz arahidonske kiseline i da su objasnili kristalne strukture PGF 2α i PGE 2,
Ova otkrića omogućila su sintezu prostaglandina u dovoljnim količinama za provođenje farmakoloških studija. 1971. JR Vane izvijestio je da aspirin i nesteroidna protuupalna sredstva inhibiraju sintezu prostaglandina.
Za svoje istraživanje prostaglandina, S. von Euler 1970. i S. Bergström, B. Samuelsson i R. Vane 1982. dobili su Nobelovu nagradu za medicinu i fiziologiju.
Struktura
Prostaglandini su izvedeni iz hipotetičkog lipida, zvanog prostanska kiselina, s 20 atoma ugljika, od kojih oni brojevi od 8 do 12 tvore ciklopentanski prsten, a oni brojevi od 1 do 7 i od 12 do 20 čine odgovarajuće lance paralela (koja se naziva R1 i R2) koja polazi od navedenog prstena.
Postoji 16 ili više prostaglandina, uglavnom označenih PG akronimom, kojima se dodaje treće slovo (A - I) koje označava supstituente ciklopentanskog prstena i podpisnik sastavljen od broja koji označava količinu veza parovi u R1 i R2, a ponekad i simbolom, što označava druge strukturne detalje.
Supstituenti na ciklopentanskom prstenu mogu biti, na primjer: A = α, β-nezasićeni ketoni (PGA); E = β-hidroksiketoni (PGE); F = 1,3-dioli (PGF). PGA - PGI su primarne skupine prostaglandina.
U slučaju PGF 2, akronim označava da je prostaglandin grupe F s dvije dvostruke veze u R1 i R2. U slučaju PGF α, α označava da je OH skupina ugljika 9 na istoj strani ciklopentanskog prstena kao i R1, dok u slučaju PGF β, β označava suprotno.
Sinteza
Sinteza prostaglandina povećava se kao odgovor na podražaje koji narušavaju stanične membrane, poput kemijskih iritansa, infekcija ili mehaničkih trauma. Upalni posrednici, poput citokina i komplementa, pokreću ovaj proces.
Hidroliza fosfolipaze A 2 uzroci fosfolipidi u staničnoj membrani za transformaciju u arahidonske kiseline, prekursor za većinu eikozanoidi. Kataliza ciklooksigenaze (COX enzima), koje se naziva prostaglandin sintetaze H, pretvara se arahidonska kiselina u PGH 2.
Ljudske stanice proizvode dvije izoforme ciklooksigenaze, COX-1 i COX-2. Oni imaju 60% homologije na razini aminokiselina i slični su u trodimenzionalnoj strukturi, no kodiraju ih geni iz različitih kromosoma.
COX-1 i COX-2 katalizira dva se reakcijska koraka: 1) tvorba ciklopentanskom prstenu i dodavanja dva O 2 molekule, kako bi se dobilo PGG 2; 2) pretvorba hidroperoksida skupine u OH skupinu, kako bi se dobilo PGH 2. Djelovanjem enzima, PGH 2 pretvara u drugim prostaglandina.
Unatoč kataliziranju istih koraka reakcije, razlike u zahtjevima stanice, ekspresije, regulacije i supstrata između COX-1 i COX-2 određuju da svaki inicira sintezu strukturno i funkcionalno različitih prostaglandina.
Značajke
Budući da je spektar njihovih načina djelovanja i fizioloških učinaka vrlo širok, teško je sastaviti iscrpan i detaljan popis funkcija prostaglandina.
Općenito, ove se funkcije mogu razvrstati na temelju dva uključena COX enzima (nedavno je pojačano postojanje trećeg COX enzima).
COX-1 potiče trajnu sintezu prostaglandina, potrebnu za svakodnevnu homeostazu tijela, koja modulira protok krvi, kontrakciju i opuštanje mišića probavnog i dišnog sustava, temperaturu, proliferaciju sluznice želuca i crijeva, funkcija trombocita i antitrombogeneza.
COX-2 potiče prolaznu sintezu prostaglandina, potrebnu za eventualne fiziološke procese ili za ozdravljenje bolesti ili traumatičnih oštećenja, koja moduliraju upalu, vrućicu, bol, ožiljke, prilagodbu stresu bubrega, taloženje trabekularne kosti, ovulacija, placentacija, kontrakcije maternice i porođaj.
Prijemnici
Da bi ispunili svoju široku paletu funkcija, prostaglandini se moraju ciljati na specifične receptore (površinski proteini na koje se vezuju). Način djelovanja prostaglandina možda manje ovisi o njihovoj molekularnoj strukturi nego o tim receptorima.
U svim tkivima tijela postoje receptori prostaglandina. Iako ovi receptori imaju zajednička strukturna obilježja, pokazuju specifičnost za primarne skupine prostaglandina.
Na primjer, PGE 2 se veže na receptore DP, EP 1, EP- 2, EP 3, i EP 4; PGI 2 veže se za IP prijemnik; PGF 2 a veže na FP receptor; TXA 2 se veže na TP receptor.
Prostaglandini i ti receptori djeluju zajedno sa skupinom regulatornih molekula nazvanih G protein, sposobnih slati signale preko staničnih membrana, što se naziva transdukcija.
Kroz složen molekularni mehanizam G proteini djeluju kao prekidači koji se mogu uključiti ili isključiti.
Upala
Četiri klasična simptoma upale su edem, crvenilo, visoka temperatura i bol. Upala je odgovor imunološkog sustava na mehaničke traume, kemijska sredstva, opekline, infekcije i razne patologije. To je prilagodba koja obično omogućuje tkivima da zarastaju i obnavljaju fiziološku ravnotežu.
Trajna upala može biti uključena u razvoj oštećenja tkiva i organa, artritis, rak i autoimune, kardiovaskularne i neurodegenerativne bolesti. Tri prostaglandina, posebno PGE 2, PGI 2 i PGD 2, igraju temeljnu ulogu u razvoju i trajanju upale.
PGE 2 je najzastupljeniji i funkcionalno najraznolikiji prostaglandin. Od velikog je interesa jer je uključen u četiri klasična simptoma upale.
Uzrokuje edeme, crvenilo i povišenu temperaturu povećavajući arterijsku dilataciju i vaskularnu propusnost. Proizvodi bol jer djeluje izravno na živčani sustav.
PGI 2 moćan je vazodilatator od velikog značaja u regulaciji srčane homeostaze. To je najzastupljeniji prostaglandin u sinovijalnoj tekućini artritičnih zglobova. PGD 2 prisutan je i u živčanom sustavu i u perifernim tkivima. Oba prostaglandina uzrokuju akutni edem i bol.
inhibitori
Acetilsalicilnu kiselinu (AAC), odnosno aspirin, njemačka farmaceutska tvrtka Bayer prodala je 1899. godine. 1971. godine utvrđeno je da aspirin djeluje inhibirajući sintezu prostaglandina.
AAC tvori acetilacijom kovalentnu vezu s aktivnim mestom enzima ciklooksigenaze (COX-1, COX-2). Ta je reakcija nepovratna i stvara neaktivni AAC-COX kompleks. U ovom slučaju, stanice moraju proizvoditi nove COX molekule da bi nastavile proizvodnju prostaglandina.
Inhibiranje proizvodnje prostaglandina smanjuje upalu i bol uzrokovane njima. Međutim, utječu i druge važne funkcije.
Prostaglandini moduliraju regeneraciju želučane sluznice koja štiti želudac od vlastitih kiselina i enzima. Gubitak integriteta ove sluznice može uzrokovati pojavu čira.
Pored AAC-a, mnogi drugi nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) djeluju inhibirajući sintezu prostaglandina inaktiviranjem COX enzima.
Nekoliko NSAID (neke od svojih trgovačkih imena u zagradi) u općoj upotrebi su: acetaminofen ili paracetamol (Tylenol ®), diklofenak (Voltaren® ®), etodolak (Lodine ®), ibuprofen (motrin ®), indometacin (Indocin ®), ketoprofen (Orudis ®), meloksikam (Movimex ®), naproksen (Naprosyn ®), piroksikam (Feldene ®).
Srodne bolesti
Poremećaji u proizvodnji i djelovanju prostaglandina uključuju se u reproduktivne probleme, upalne procese, kardiovaskularne bolesti i rak.
Prostaglandini su vrlo važni kod: 1) kontrakcije glatkih mišića i upale, što utječe na menstrualni ciklus i porođaj; 2) imunološki odgovor koji utječe na implantaciju jajovoda i održavanje trudnoće; 3) vaskularni ton koji utječe na krvni tlak tijekom trudnoće.
Reproduktivni problemi uzrokovani neusklađivanjem prostaglandina uključuju dismenoreju, endometriozu, menoragiju, neplodnost, pobačaj i hipertenziju u trudnoći.
Prostaglandini kontroliraju upalne procese u tijelu i kontrakciju bronha. Kada upala traje duže nego što je normalno, mogu se razviti reumatoidni artritis, uveitis (upala oka) i razne alergijske bolesti, uključujući astmu.
Prostaglandini kontroliraju kardiovaskularnu homeostazu i aktivnost krvožilnih stanica. Kad je aktivnost prostaglandina oštećena, mogu se pojaviti srčani napadi, tromboza, trombofilija, abnormalno krvarenje, ateroskleroza i periferna vaskularna bolest.
Prostaglandini imaju imunosupresivne učinke i mogu aktivirati karcinogene, pogodujući razvoju raka. Prekomjerna ekspresija enzima COX-2 može ubrzati progresiju tumora.
Klinička upotreba
Prostaglandini su ušli na kliničku scenu 1990. Oni su neophodni za liječenje glaukoma zbog njihove snažne sposobnosti da smanje intraokularni tlak.
Prostaciklin (PGF 2) je najsnažniji inhibitor agregacije trombocita koji postoji. Također razgrađuje agregaciju trombocita koji su već prisutni u cirkulacijskom sustavu. Prostaciklin je koristan u liječenju bolesnika s plućnom hipertenzijom.
Sintetički PGE 1 i PGE 2 koriste se za izazivanje porođaja. PGE 1 se koristi i za održavanje otvorenog arteriosusa duktusa kod kongenitalne srčane bolesti djeteta.
Liječenje egzogenim prostaglandinima može pomoći u slučajevima kada je endogena proizvodnja prostaglandina deficitarna.
Primjeri prostaglandina
PGE 2 je prostaglandin prisutan u većem broju tkiva zbog kojih ima vrlo raznolike funkcije. Sudjeluje u odgovoru na bol, vazodilataciju (štiti od ishemije) i bronhokonstrikciju, zaštitu želuca (modulira izlučivanje kiseline i protok krvi iz želuca), proizvodnju sluzi i groznice.
U endometriju koncentracija PGE 2 raste u lutealnoj fazi menstrualnog ciklusa, dostižući svoj maksimum tijekom menstruacije, što ukazuje da ovaj prostaglandin ima važnu ulogu u plodnosti žena.
PGD 2 prisutan je u središnjem živčanom sustavu i perifernim tkivima. Ima homeostatski i upalni kapacitet. Uključena je u kontrolu sna i percepciju boli. Uključen je u Alzheimerovu bolest i astmu.
PGF 2 α prisutan je u glatkim mišićima bronha, krvnih žila i maternice. Uključen je u suženje bronha i krvožilni tonus. Može izazvati pobačaje.
Tromboksana 2 i B 2 (TxA 2, TxB 2) su prisutni u prostaglandina trombocita. Prostaciklin (PGF 2) je prostaglandin prisutan u arterijskom endotelu.
TxA 2 i TxB 2 su vazokonstriktori koji promiču agregaciju trombocita. PGF 2 je suprotno. Homeostaza krvožilnog sustava ovisi o interakciji tih prostaglandina.
Reference
- Curry, SL 2005. Nesteroidni protuupalni lijekovi: pregled. Časopis Američke udruge za zaštitu životinja, 41, 298–309.
- Díaz-González, F., Sánchez-Madrid, F. 2015. NSAID-ovi: Učenje novih trikova iz starih droga. Europski časopis za imunologiju, 45, 679-686.
- Golan, DE, Armstrong, EJ, Armstrong, AW 2017. Načela farmakologije: patofiziološka osnova terapije lijekovima. Wolters Kluwer, Philadelphia.
- Greeley, WJ 1987. Prostaglandini i kardiovaskularni sustav: pregled i ažuriranje. Časopis za kardiotorakalnu anesteziju, 1, 331–349.
- Marks, F., Furstenberger, G. 1999. Prostaglandini, leukotriene i drugi eikosanoidi - od biogeneze do kliničke primjene. Wiley-VCH, Weinheim.
- Miller, SB 2006. Prostaglandini u zdravlju i bolesti: pregled. Seminari iz artritisa i reume, 36, 37–49.
- Pace-Asciak, C., Granstrom, E. 1983. Prostaglandini i srodne tvari. Elsevier, Amsterdam.
- Ricciotti, E., FitzGerald, GA 2011. Prostaglandini i upale. Arterioskleroza, tromboza i vaskularna biologija, DOI: 10.1161 / ATVBAHA.110.207449.
- Silpa, SR 2014. Prostaglandini i njegove vrste. PharmaTutor, 2; 31-37.
- Voet, D., Voet, JG, Pratt, CW 2008. Osnove biokemije - život na molekularnoj razini. Wiley, Hoboken.