FAKTOR NEKROZE TUMORA (TNF): STRUKTURA, MEHANIZAM DJELOVANJA, FUNKCIJA - BIOLOGIJA - 2026

Faktor nekroze tumora (TNF), također poznat kao kahektin je protein proizveden prirodno u fagocita ili makrofaga u ljudskom tijelu i drugih životinja sisavaca. To je vrlo važan citokin koji sudjeluje i u normalnim fiziološkim procesima i u raznim tjelesnim patološkim procesima.

Njegovo otkriće datira prije nešto više od 100 godina, kada je W. Coley koristio sirove bakterijske ekstrakte za liječenje tumora kod različitih bolesnika i otkrio da ti ekstrakti imaju sposobnost induciranja nekroze ovih tumora, istovremeno kada su pokrenuli sistemsku upalnu reakciju u bolesnika.

Faktor nekroze tumora miša alfa (Izvor: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) putem Wikimedia Commons)

Glavni "protuupalni" stimulator aktiviran bakterijskim ekstraktima koje Coley koristi bio je identificiran 1975. Godine, kada je pokazano da proteinski faktor u serumu liječenih pacijenata uzrokuje lizu tumora, odakle i naziv koji identificira ovu skupinu proteini (TNF-α).

Otprilike 10 godina kasnije, 1984., izoliran je i karakteriziran gen za "faktor nekroze tumora", a istog je datuma izoliran i pročišćen još jedan sličan protein u T limfocitima, koji je nazvan "T alfa limfotoksin" (TLα), koji je kasnije preimenovan u TNF-β faktor.

Trenutno su definirani brojni proteini slični izvorno opisanom TNF-u, koji čine TNF obitelj proteina (tip faktora tumorske nekroze) i koji uključuju proteine ​​TNF-α, TNF-β, ligand CD40 (CD40L), Fas ligand (FasL) i mnogi drugi.

Struktura

Na razini gena

Gen koji kodira TNF-a protein nalazi se na kromosomu 6 (kromosom 17 kod glodavaca), a onaj koji kodira TNF-β protein prethodi prethodnom u oba slučaja (ljudi i glodavci). Ova dva gena nalaze se u jednoj kopiji i veličine su približno 3 kb.

S obzirom na činjenicu da niz koji odgovara promotorskoj regiji TNF-α gena ima nekoliko mjesta vezanja za faktor transkripcije poznat kao "nuklearni faktor kappa B" (NF-κB), mnogi autori smatraju da njegova ekspresija ovisi o tome faktor.

Promotorska regija TNF-β gena, s druge strane, ima vezujuću sekvencu za drugi protein poznat kao "grupa visoke pokretljivosti 1" (HMG-1).

Na nivou proteina

Opisana su dva oblika faktora nekroze tumora-alfa, jedan koji je vezan na membranu (mTNF-α), a drugi koji je uvijek topljiv (sTNF-α). Faktor nekroze tumora, s druge strane, postoji samo u topljivom obliku (sTNF-β).

Kod ljudi, membranski oblik TNF-a sastoji se od polipeptida s nešto više od 150 aminokiselinskih ostataka, koji su povezani u "vodeći" niz od 76 dodatnih aminokiselina. Ima prividnu molekulsku masu od oko 26 kDa.

Premještanje ovog proteina prema membrani događa se tijekom njegove sinteze i taj se oblik "pretvara" u topljivi oblik (17 kDa) enzimom poznatim kao "enzim za pretvaranje TNF-α", koji je sposoban transformirati mTNF-α u sTNF -α.

Mehanizam djelovanja

Proteini koji pripadaju grupi faktora nekroze tumora (TNF) izvršavaju svoje funkcije uglavnom zahvaljujući povezanosti sa specifičnim receptorima u stanicama ljudskog tijela i drugih životinja.

Postoje dvije vrste receptora za proteine ​​TNF na plazma membrani većine stanica u tijelu, s izuzetkom eritrocita: receptori tipa I (TNFR-55) i receptori tipa II (TNFR-75).

Obje vrste receptora dijele strukturalnu homologiju s obzirom na mjesto izvanćelijskog vezanja za proteine ​​TNF i na njih se također vežu s jednakim afinitetom. Zatim se razlikuju u intracelularnim signalnim putovima koje aktiviraju nakon što se dogodi proces vezivanja ligand-receptora.

Stanična smrt ili preživljavanje posredovano proteinima TNF. Apoptotski put prikazan je na lijevoj strani grafikona, a put "preživljavanja" s desne strane (Izvor: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0) putem Wikimedia Commonsa)

Interakcija ligand-receptora TNF-a s bilo kojim od njegovih receptora potiče vezanje triju receptora na topljivi TNF-α trimer (trimerizacija receptora), a ta interakcija pokreće stanične reakcije čak i kada je samo 10% receptora zauzeto,

Spajanje na prijemnike tipa I

Vezanje ligand receptora s receptorima tipa I služi kao "platforma za regrutaciju" drugih signalnih proteina u citosolne domene receptora (unutarnji dio). Među tim proteinima, prvi koji je stigao je protein TRADD ili protein sa domenom smrti povezan s receptorom TNFR-1 (protein protein domene povezanim sa TNFR-1).

TNFR1 signalni put. Isprekidane sive linije predstavljaju više koraka.

Nakon toga regrutiraju se tri dodatna medijatora: protein 1 koji djeluje na receptor (RIP1), protein domene smrti povezan s Fasom (FADD) i faktor 2 povezan s TNF receptorom (TRAF2, faktor 2 povezan sa TNF-receptorom).

Receptori tipa II

Kada se TNF veže na receptore tipa II, to rezultira izravnim rekrutiranjem proteina TRAF2, koji zauzvrat regrutira protein TRAF1. Ovi proteini aktiviraju MAPK proteinske putove (Mitogen-aktivirana proteinkinaza), koji su vrlo važni s gledišta unutarćelijske signalizacije u eukariota.

Mnogi signalni putevi koji se aktiviraju nakon vezanja TNF faktora na njihove receptore također su povezani s aktiviranjem specifičnih faktora transkripcije, koji pokreću uobičajene odgovore koji su opisani kao biološki "učinci" proteina TNF.,

Funkcija

TNF-α protein proizvodi se uglavnom od makrofaga imunološkog sustava, dok TNF-β protein proizvode limfociti T. Međutim, pokazano je da i druge stanice u tijelu proizvode ove faktore, iako u manjem obimu.

Faktor nekroze tumora široko je proučavan o njegovim posljedicama u normalnim fiziološkim procesima, kao i u akutnim i kroničnim upalnim patološkim procesima, u autoimunim bolestima i u upalnim procesima povezanim s različitim vrstama karcinoma.

Ti se proteini povezuju s brzim gubitkom težine u bolesnika s akutnim bakterijskim infekcijama, rakom i septičkim "šokom".

Opisane su tri različite biološke aktivnosti za faktor nekroze tumora:

- citotoksičnost protiv tumorskih stanica

- supresija lipoprotein lipoprotein lipaze adipocita (LPL) i

- smanjenje potencijala za odmor membrane miocita (mišićnih stanica).

Membranski oblik TNF-a promiče citotoksičnost i bio je uključen u parakrinske aktivnosti TNF-a u određenim tkivima.

Kad se primijeti podražaj poput bakterijskog endotoksina, ovaj se oblik proteolitički cijepa na kraći polipeptid (17 kDa), koji se može kovalentno povezati s tri druga jednaka polipeptida i tvore zvonasti trimer koji odgovara kraćem obliku. aktivni TNF u serumu i drugim tjelesnim tekućinama.

Među svojim biološkim funkcijama, TNF proteini mogu također doprinijeti aktiviranju i migraciji limfocita i leukocita, kao i promicanju stanične proliferacije, diferencijacije i apoptoze.

inhibitori

Mnogi liječnici propisuju inhibitore proteina TNF pacijentima s autoimunim bolestima (anti-TNF terapija). Te tvari uključuju: infliksimab, etanercept, adalimumab, golimumab i certolizumab pegol.

Najčešći oblik upotrebe je potkožnim injekcijama u bedra ili trbuh, a primjenjuje se čak i direktna venska infuzija. Unatoč tome koliko neke od ovih tvari mogu pomoći određenim pacijentima, postoje i neki štetni učinci povezani s njihovom uporabom, uključujući povećan rizik od zaraze infekcijama poput tuberkuloze ili drugih gljivičnih infekcija.

Nefarmakološki "prirodni" inhibitori

Neki "izrezani" fragmenti membranskih receptora proteina TNF (tip I i ​​tip II) poznati su i pod nazivom proteini koji vežu TNF (TNF-BP, proteinski vezivni faktori nekroze koji otkrivaju tumor) otkriveni su u urinu pacijenti koji pate od raka, AIDS-a ili sepse.

U nekim slučajevima, ovi fragmenti inhibiraju ili neutraliziraju aktivnost TNF proteina, jer sprječavaju interakciju liganda i receptora.

Otkriveni su i drugi "prirodni" inhibitori proteina TNF u nekim biljnim proizvodima koji potječu od kurkume i šipak, iako se o tome još uvijek rade studije.

Reference

1. Baud, V. i Karin, M. (2001). Transdukcija signala od strane faktora nekroze tumora i njegovih srodnika. Trendovi u staničnoj biologiji, 11 (9), 372-377.
2. Chu, WM (2013). Faktor nekroze tumora. Pisma o raku, 328 (2), 222-225.
3. Kalliolias, GD, i Ivashkiv, LB (2016). TNF biologija, patogeni mehanizmi i nove terapijske strategije. Pregledi prirode Reumatologija, 12 (1), 49.
4. Lis, K., Kuzawińska, O., & Bałkowiec-Iskra, E. (2014). Inhibitori faktora nekroze tumora - stanje znanja. Arhiv medicinskih znanosti: AMS, 10 (6), 1175.
5. Tracey, MD, KJ, i Cerami, Ph. D, A. (1994). Faktor nekroze tumora: Pleiotropni citokin i terapeutski cilj. Godišnji pregled medicine, 45 (1), 491-503.
6. Wu, H., i Hymowitz, SG (2010). Struktura i funkcija faktora nekroze tumora (TNF) na staničnoj površini. U Priručniku stanične signalizacije (str. 265-275). Akademska štampa.