SH2 DOMENA: KARAKTERISTIKE, STRUKTURA I FUNKCIJE - BIOLOGIJA - 2026

SH2 domena (Src homologija 2) je visoko konzerviran protein domena razvojem i prisutan u više od 100 različitih proteina, najistaknutija bude src onkoprotein koji sudjeluju u procesu prijenosa signala u stanici.

Funkcija domene vezuje se za fosforilirane sekvence tirozina na ciljane proteine; Ova unija pokreće niz signala koji reguliraju ekspresiju gena. Ta je domena pronađena i u enzimu tirozin fosfataza.

SH2 domene uglavnom se nalaze zajedno s drugim domenama koje su povezane s putovima transdukcije signala. Jedna od najčešćih interakcija je veza s domenom SH2 i SH3, koja je, čini se, uključena u regulaciju interakcije s nizovima bogatim prolinom.

Proteini mogu sadržavati jednu SH2 domenu ili više njih, kao što je slučaj s GAP proteinom i p85 podjedinicom fosfoinozitol 3-kinaza.

Farmacijska industrija široko je proučavala SH2 domenu u svrhu stvaranja lijekova za borbu protiv bolesti poput raka, alergija, autoimunih bolesti, astme, AIDS-a, osteoporoze.

karakteristike

SH2 domena sastoji se od oko 100 aminokiselina povezanih s katalitičkim domenama. Najočitiji primjer su enzimi tirozin kinaze, koji su odgovorni za kataliziranje prijenosa fosfatne skupine s ATP u aminokiselinske tirozin.

Nadalje, zabilježene su SH2 domene u nektalitičkim domenama kao što su crk, grb2 / sem5 i nck.

SH2 domene prisutne su u višim eukariotama, a sugerira se da se pojavljuju i u kvascima. Što se tiče bakterija, prijavljen je modul koji podsjeća na SH2 domene u Escherichia coli.

Src protein je prva otkrivena tirozin kinaza koja, kada je mutirana, vjerojatno sudjeluje u regulaciji aktivnosti kinaze i također u promicanju interakcije tih proteina s ostalim komponentama unutar stanice.

Nakon otkrića domena u scr proteinu, SH2 domena je identificirana u značajnom broju vrlo različitih proteina, uključujući proteinske tirozin kinaze i transkripcijske faktore.

Struktura

Struktura SH2 domene otkrivena je korištenjem tehnika kao što su difrakcija rendgenskih zraka, kristalografija i NMR (nuklearna magnetska rezonanca), pronalazeći uobičajene uzorke u sekundarnoj strukturi proučenih domena SH2.

Domena SH2 ima pet vrlo očuvanih motiva. Generička domena sastoji se od jezgra β listova s ​​malim susjednim dijelovima antiparalnih β listova, obloženih s dvije α spirale.

Ostaci aminokiselina s jedne strane lista i u N-terminalnom αA području uključeni su u koordiniranje vezanja peptida. Međutim, ostale karakteristike proteina su prilično različite između proučavanih domena.

U karboniziranom dijelu nalazi se ostatak izoleucina u trećem položaju i formira hidrofobni džep na površini SH2 domene.

Važna karakteristika je postojanje dvije regije od kojih svaka ima određenu funkciju. Područje između prve α helix i β ploče je mjesto za prepoznavanje fosfotirozina.

Isto tako, područje između β ploče i α spirale terminalnog ugljika tvori područje odgovorno za interakciju s ostacima terminalnog ugljika fosfotirozina.

Značajke

Funkcija domene SH2 je prepoznavanje stanja fosforilacije u aminokiselinskim tirozinskim ostacima. Ova pojava je presudna u transdukciji signala, kada se molekula koja se nalazi izvan stanice prepoznaje receptor na membrani i obradi unutar stanice.

Transdukcija signala izuzetno je važan regulatorni događaj u kojem stanica reagira na promjene u izvanćelijskom okruženju. Ovaj se proces događa zahvaljujući pretvorbi vanjskih signala sadržanih u određenim molekularnim glasnicima kroz njegovu membranu.

Fosforilacija tirozina dovodi do sekvencijalne aktivacije interakcija protein-protein, što rezultira promjenom ekspresije gena ili promjenom staničnog odgovora.

Proteini koji sadrže SH2 domene uključeni su u regulatorne putove povezane sa esencijalnim staničnim procesima, kao što su preuređivanje citoskeleta, homeostaza, imunološki odgovor i razvoj.

Evolucija

Zabilježeno je prisustvo domene SH2 u primitivnom jednoćelijskom organizmu Monosiga brevicollis. Smatra se da se ova domena razvija kao invazijska signalna jedinica s početkom fosforilacije tirozina.

Nagađa se da je pretpostavljeni raspored domene služio za usmjeravanje kinaza prema njihovim supstratima. Dakle, s povećanjem složenosti u organizmima, SH2 domene su tijekom evolucije stekle nove funkcije, poput alosterne regulacije katalitičke domene kinaza.

Kliničke implikacije

X-vezan limfoproliferativni

Neke mutirane domene SH2 identificirane su kao uzročnike bolesti. Mutacije u domeni SH2 u SAP uzrokuju limfoproliferativnu bolest vezanu za X, što uzrokuje veliko povećanje osjetljivosti na određene viruse i s tim dolazi do nekontrolirane proliferacije B stanica.

Do proliferacije dolazi zbog toga što mutacija SH2 domena izaziva neuspjeh u signalnim putovima između B i T stanica, što dovodi do virusnih infekcija i nekontroliranog rasta B stanica.Ova bolest ima visoku stopu smrtnosti.

X-povezana agammaglobulinemija

Slično tome, mutacije strutova u SH2 domeni Bruton-ove proteinske kinaze odgovorne su za stanje zvano agammaglobulinemia.

Ovo je stanje povezano s X kromosomom, karakterizira ga nedostatak B stanica i dramatično smanjenje koncentracije imunoglobulina.

Noonanov sindrom

Konačno, mutacije u N-terminalnoj regiji SH2 domene u proteinskoj tirozin fosfatazi 2 su uzrok Noonanovog sindroma.

Ovu patologiju uglavnom karakteriziraju srčane bolesti, kratki rast zbog sporijeg rasta i nepravilnosti na licu i kostima. Uz to, stanje može predstavljati mentalnu i psihomotornu retardaciju u četvrtini proučenih slučajeva.

Reference

1. Berg, JM, Stryer, L., i Tymoczko, JL (2007). Biokemija. Preokrenuo sam se.
2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). SH2 domene: modulatori aktivnosti nereceptorskih tirozin kinaza. Trenutno mišljenje o strukturalnoj biologiji, 19 (6), 643–649.
3. Kurochkina, N. (ur.). (2015). Sh Domene: Struktura, mehanizmi i primjene. Springer.
4. Sawyer, TK (1998). Src homologija - 2 domene: struktura, mehanizmi i otkriće lijekova. Peptid Science, 47 (3), 243–261.
5. Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 signalni proteini. Trenutno mišljenje u području genetike i razvoja, 4 (1), 25–30.