Pepsinogen je zimogen pepsina, jedan od glavnih hidrolitičkih enzima odgovornih za provođenje razgradnju proteina u želucu sisavca. Zimogeni ili proencimi su neaktivni prekursori enzima, to jest nisu u stanju katalizirati reakcije koje provode njihovi aktivni oblici.
Njegova aktivacija ovisi o promjenama trodimenzionalne strukture proteina koje uzrokuju stvaranje funkcionalno aktivnog mjesta. Ove se promjene u većini slučajeva podudaraju s proteolitičkim raspadom dijela proteina.
Trodimenzionalna struktura pepsina, katalitički aktivni oblik pepsinogena. Jawahar Swaminathan i osoblje MSD-a iz Europskog instituta za bioinformatiku, iz Wikimedia Commons
Zbog toga pepsinogen mora proći strukturne promjene da bi stekao potrebnu aktivnost peptidaze i pogodovao probavi proteina u želucu, nakon gutanja hrane.
Struktura
Pepsinogen je protein 371 aminokiseline koji pripada velikoj obitelji aspartičnih proteinaza, a karakteriziran je postojanjem ostataka aspartanske kiseline u svom aktivnom centru.
Njegova kvartarna struktura prvi put je određena za protein eksprimiran u svinja pomoću tehnike rendgenske kristalografije, a rezultat je bio sličan onome koji pokazuje zreli ili aktivni oblik proteina, pepsin.
Stoga je jedina utvrđena razlika prisutnost peptidogena peptida od 44 aminokiseline koji se presavija na rascjepu aktivnog mjesta. U ovom položaju, ona ometa interakciju ove proteaze i proteina da bi se razgradio.
Taj peptid, koji će se cijepati da bi se stvorio aktivni enzim, nalazi se na amino-kraju proteina.
Budući da djeluje samo kao čep, nemogućnost pepsinogena da razgradi proteine nije posljedica strukturnih deformacija aktivnog centra. Suprotno tome, ostaje s istom konformacijom u oba oblika enzima.
U tom je smislu vrijedno napomenuti da kristalna struktura pepsinogena predstavlja približni model strukture drugih zimogena koji pripadaju velikoj obitelji aspartičnih proteinaza.
Značajke
Na početku života, pepsin (aktivni oblik pepsinogena) važan je za probavu mlijeka. Potom, njegova funkcija je razgraditi prehrambene proteine na njihove sastojke (aminokiseline) kako bi se olakšala njihova apsorpcija.
Sinteza i sekrecija
Pepsinogen se sintetizira u glavnim stanicama i temeljnim stanicama želučane sluznice. Nakon toga, on se pohranjuje u sekretorne vezikule koje ostaju u citoplazmi tih stanica sve dok nije potrebno njihovo oslobađanje.
Stoga je izlučivanje ovog zimogena proces koji je reguliran. Za njegovo oslobađanje iz vezikula, koji borave u citosolu kroz egzocitozu, potrebni su hormonski i neuronski podražaji. Povećana razina želučanih enzima sekrein i gastrin, kao i acetilkolin, kolecistokinin, faktor rasta epiderme i dušični oksid potiču njihovu sintezu i izlučivanje.
Uz to, eksperimenti provedeni s AtT20 stanicama, staničnom linijom koja se obično koristi u istraživanju putova izlučivanja kod sisavaca, pokazali su da porast cikličkog AMP također može inducirati spomenutu sekreciju.
Pored normalne sekrecije želuca, otkrivena je i relativno mala količina pepsinogena, i u krvi i u urinu, zbog čega je nazvan uropepsinogen.
Podrijetlo uropepsinogena, kao i uloga koju on može igrati na obje lokacije, ostaje neodređeno. Međutim, čini se da njegovo izostajanje kod pacijenata kojima je želudac potpuno uklonjen, ukazuje da je njegovo podrijetlo također stomačno.
vrste
Do sada su opisane dvije glavne vrste pepsinogena: pepsinogen I i pepsinogen II. Obje vrste ne pokazuju razlike u svojoj katalitičkoj aktivnosti, a također se aktiviraju proteolitičkom hidrolizom ovisnom o solnoj kiselini.
Pepsinogen I sintetizira se i izlučuje i glavnim stanicama i temeljnim stanicama želučane sluznice. Stoga se njegova sekrecija smanjuje kod bolesnika s kroničnim atrofičnim gastritisom, želučanom bolešću koju karakterizira potpuni nestanak želučanih žlijezda.
Za razliku od potonjeg, pepsinogen II (PGII) sintetizira praktički sve stanice koje su dio želučane sluznice, ali izraženije one antralne sluznice i one koje čine Brünnerove žlijezde prisutne u dvanaesniku.,
U bolesnika s kroničnim atrofičnim gastritisom, ova vrsta pepsinogena nadoknađuje smanjenje izlučivanja pepsinogena I.
Postojanje ove dvije vrste pepsinogena, koje se razlikuju samo izlučivanjem različitih stanica, moglo bi se činiti suvišnim. Međutim, može biti evolucijska prilagodba da se osigura sinteza pepsina kad god je to potrebno.
aktiviranje
Pepsinogen stječe katalitičku aktivnost kada se transformira u pepsin, proizvod eliminacije 44 peptida aminokiseline prisutan u šupljini aktivnog mjesta.
Njegovo optimalno funkcioniranje ovisi o niskim vrijednostima pH u rasponu od 1,5 do 2. U fiziološkim uvjetima te se vrijednosti održavaju izlučivanjem klorovodične kiseline u unutarćelijskim kanalima.
Digestija kiseline na nivou želuca ne odvija se kod svih životinja, čiji su primjer insekti, kojima nedostaje pepsinogena. Međutim, kralješci koji imaju želudac imaju peptičku aktivnost.
Pepsinogen, koji se čuva u sekretornim vezikulama glavnih stanica, po potrebi se pušta u želučani kanal. Nakon što dosegne lumen želuca, on se iz kiselog okoliša pretvara u pepsin i aktivira ga više molekula pepsinogena.
Djelovanjem vlastitih živčanih vlakana i vanjskom vagalnom stimulacijom potiče se proizvodnja pepsinogena, kao i HCl, gastrin i histamin. S druge strane, histamin i gastrin potiču parijetalne stanice na lučenje HCl.
Pepsin, kao i svaka endopeptidaza, djeluje na specifične veze između aminokiselina u proteinima da bi stvorio manje peptida.
Drugim riječima; hidrolizira unutarnje peptidne veze proteina. Njegovo djelovanje najučinkovitije je na peptidne veze bliske aromatskim aminokiselinama (fenilalanin, tirozin). Za razliku od matičnog zimogena, adaptivne promjene pepsina pri pH vrijednostima većim od 6 dovode do nepovratnog smanjenja katalitičke aktivnosti.
Reference
- Bryksa BC, Tanaka T, Yada RY. Modifikacija N-terminala povećava neutralnost pH vrijednosti stabilnosti pepsina. Biokemija. 2003; 42: 13331-13338.
- Foltmann B, Pedreson VB. Usporedba primarnih struktura kiselih proteaza i njihovih zimogena. Adv Exp Med Biol. 1977; 95: 3-22.
- Guyton A, Hall J. (2006). Udžbenik medicinske fiziologije. (11. izd.). SAD: Elsevier Saunders.
- Kasper D, Fauci A, Longo D, Braunwald E, Hauser S, Jameson J. (2005). Harrison, Principi interne medicine. (16. izd.). Meksiko: McGrawHill.
- Kitahara F, Shimazaki R, Sato T, Kojima Y, Morozumi A, Fujino MA. Teški atrofični gastritis s infekcijom Helicobacter pylori i karcinomom želuca. Rak želuca. 1998; 1: 118-124.
- Lin Y, Fused M, Lin X, Hartsuck JA, Tang J. pH ovisnost kinetičkih parametara pepsina, Rhizopuspepsina i njihovih mutanta vodikovih veza na aktivnom mjestu. J Biol chem. 1992; 267: 18413-18418.
- Mangeat P. Izlučivanje kiseline i reorganizacija membrane u jednoj parietalnoj stanici želuca u primarnoj kulturi. Biološka ćelija. 1990; 69: 223-257.
- Prozialeck J, Wershil BK. (2017). Razvoj sekretorne funkcije želuca. Fetalna i neonatalna fiziologija (peto izdanje). Svezak 1, str. 881-888.
- Schubert ML. Gastrična sekrecija. Current Opin Gastroent 2005; 21: 633-757.
- Sielecki AR, Fedorov AA, Boodhoo A, Andreeva NS, James MNG. Molekularne i kristalne strukture monokliničkog svinjskog pepsina rafinirane u rezoluciji 1,8 Å. J Mol Biol. 1990; 214: 143-170.
- Webb PM, Hengels KJ, Moller H, Newell DG, Palli D, Elder JB. Epidemiologija niskih razina pepsinogena u serumu i međunarodna povezanost sa stopom karcinoma želuca. Gastroenterologija. 1994; 107: 1335-1344.
- Wolfe MM, Soll AH. Fiziologija lučenja želučane kiseline. N Engl J Med 1998; 319: 1707.