Su nitrofurani su kemijski spojevi antimikrobnog sintetičkim širokog spektra. Oni se često koriste za suzbijanje bakterijskih infekcija u životinja koje su odgajane u komercijalne interese.
Trenutno postoji stroga kontrola njihove uporabe, jer je pokazano da oni mogu biti kancerogeni i mutageni za DNK unutar ljudskih stanica.
Grafički dijagram kemijskog skeleta nitrofurala, antibakterijskog spoja (Izvor: Vakcinacija putem Wikimedia Commonsa)
Njegova je upotreba kao preventivni i terapeutski tretman na životinjama uzgojenim za proizvodnju hrane i konzumiranje mesa čak zabranjena. Europska unija kontrolira i provjerava prisutnost antibiotika na bazi nitrofurana u mesu, ribi, škampi, mlijeku i jajima.
Prva izvješća o antibakterijskom djelovanju nitrofurana i njihovih derivata datiraju iz četrdesetih godina prošlog stoljeća. Bilo je to 1944. godine, kada su se zbog antimikrobnog djelovanja počeli intenzivno koristiti u pripremi sapuna, sredstava za sušenje, dezodoransa, antiseptika itd.
Iako postoji velika količina pisane literature o nitrofuranima i njihovim derivatima, malo se zna o mehanizmu djelovanja ovih spojeva, iako se pokazalo da su metaboliti nitrofurana toksičniji od samih originalnih spojeva.,
Karakteristike nitrofurana
Za ove spojeve karakterizira heterociklički prsten koji se sastoji od četiri atoma ugljika i jednog kisika; supstituenti su azometinska skupina (-CH = N-) koja je vezana na ugljik 2 i nitro skupina (NO2) koja je vezana na ugljik 5.
Dodd i Stillmanl, 1944. testirajući 42 derivata furana, otkrili su da nitrofurazon (prvi nitrofuran) sadrži azometinsku skupinu (-CH = N-) kao bočni lanac, pokazalo se da je ovaj spoj vrlo učinkovit kao antimikrobna kemikalija kada se primjenjuje u aktualna.
Uz to su Dodd i Stillmanl tvrdili da niti jedan nitrofuran spoj nije pronađen u prirodi. Danas to i dalje ostaje slučaj, svi nitrofurani sintetički se sintetiziraju u laboratoriju.
Nitrofurani su izvorno definirani kao kemoterapijski spojevi, budući da su kontrolirali bakterijske infekcije i očito nisu "naštetili" pacijentu koji ih je unosio.
Između 1944. i 1960. godine sintetizirano je i proučeno više od 450 spojeva sličnih nitrofurazonu kako bi se utvrdilo njihova antimikrobna svojstva, ali trenutno se koristi samo šest komercijalno, a to su:
- Nitrofurazon
- Nifuroksim
- Guanofuracin hidroklorid
- Nitrofurantoin
- Furazolidona
- Panazona
Većina ovih spojeva slabo je topljiva u vodi, a neki su topljivi samo u otopinama kiselina, stvaranjem soli. Međutim, svi su lako topljivi u polietilen glikolima i u dimetilformamidu.
Mehanizmi djelovanja
Način na koji nitrofurani djeluju u organizmima trenutno nije dobro shvaćen, mada se sugerira da njihov mehanizam djelovanja ima veze s raspadanjem nitrofuranskog prstena.
To se raspada i razdvaja unutar liječenih pojedinaca. Razgranate nitro skupine putuju krvotokom i ugrađuju se putem kovalentnih veza u tkiva i stanične stijenke bakterija, gljivica i drugih patogena.
Nadalje, kako se ovi spojevi brzo metaboliziraju u tijelu nakon gutanja, oni tvore metabolite koji se vežu na proteine tkiva i stvaraju nestabilnost i slabost u strukturi unutarnjeg tkiva pacijenta i patogena.
Grafički dijagram kemijskog skeleta nifuratela, antifungalnog spoja (Izvor: Vakcinacist via Wkimedia Commons)
Spojevi i različiti derivati nitrofurana pokazuju različitu učinkovitost u svakoj vrsti bakterija, protozoana i gljiva. Međutim, u malim koncentracijama većina nitrofurana djeluje kao bakteriostatski spojevi.
Iako su bakteriostatski, kada se spojevi primjenjuju u nešto višim koncentracijama, oni postaju baktericidni. Neki su čak baktericidni u minimalnim inhibitornim koncentracijama.
Nitrofurani imaju mogućnost prelaska na preostali način na sekundarne vrste, što se pokazalo sljedećim eksperimentom:
Meso svinje obrađeno je nitrofuranima s oznakom ugljikom 14 (C14). Skupina štakora je tada bila nahranjena takvim mesom i, nakon toga, utvrđeno je da je oko 41% ukupne količine nitrofurana označenih i danih u meso unutar štakora.
Klasifikacija
Nitrofurani se obično klasificiraju u dvije klase: klasu A i klasu B.
Klasa A sadrži najjednostavnije nitrofurane predstavljene onim što je poznato kao "formula I", gdje su R skupine alkil, acil, hidroksialkil ili karboksilna skupina, zajedno s esterima i određenim derivatima.
Neki spojevi klase A ili "formule I" su: nitrofuraldehidi i njihovi diacetati, metilnitrofuril keton, nitrosilvan (5-nitro-2-metilfuran), nitrofurfurilni alkohol i njegovi esteri i drugi spojevi slične strukture.
U klasi B su grupirani derivati običnih karbonila, kao što su polukarbazon, oksim i složeniji analozi koji su do danas pripremljeni u laboratorijima. Ti se spojevi nazivaju "formula II".
Obje klase su obilježile antimikrobnu aktivnost in vitro, ali neki su pripadnici klase B bolje in vivo aktivnosti nego bilo koji od spojeva koji pripadaju klasi A.
Metaboliti nitrofurana
Farmakološka upotreba nitrofurana bila je zabranjena od strane Europske unije, iako iako nitrofurani i njihovi derivati metabolizmom pacijenata brzo asimiliraju, oni stvaraju niz stabilnih metabolizama koji se vežu za tkiva i potencijalno su otrovne.
Ti se metaboliti lako oslobađaju zbog topljivosti nitrofurana u kiselim pH.
Prema tome, kiselinska hidroliza koja se događa u želucu životinja i pacijenata liječenih nitrofuranima stvara mnoge reaktivne metabolite sposobne kovalentno vezati se na makromolekule tkiva, poput proteina, lipida, među ostalim.
U svim životinjama koje proizvode hranu ovi metaboliti imaju vrlo dug poluživot. Ako se konzumiraju kao hrana, ti se metaboliti mogu osloboditi ili, ako to ne učine, njihovi bočni lanci.
Trenutno se provode rigorozni testovi na hrani životinjskog podrijetla s tekućinskom kromatografijom visoke učinkovitosti (naziv potječe od engleske tekućinske kromatografije visoke performanse) kako bi se otkrilo najmanje 5 metabolita nitrofurana i njihovih derivata, a to su:
- 3-amino-2-oksazolidinona
- 3-amino-5-metilmorfolino-2-oksazolidinon
- 1-aminohidantoin
- Semicarbazide
- hidrazid 3,5-dinitrosalicilne kiseline
Svi ovi spojevi koji se oslobađaju kao metaboliti nitrofuranskih kemijskih reagensa potencijalno su kancerogeni i mutageni za DNK. Nadalje, ti spojevi mogu otpustiti vlastite metabolite tijekom kiselinske hidrolize.
To znači da je svaki spoj potencijalno toksičan metabolit za pojedinca nakon kisele hidrolize u želucu.
Reference
- Cooper, KM i Kennedy, DG (2005). Otkriveni metaboliti nitrofuranskih antibiotika otkriveni u dijelovima na milijun koncentracije u mrežnici svinja - novi je matrica za pojačano praćenje zlouporabe nitrofurana. Analitičar, 130 (4), 466-468.
- EFSA panel o onečišćujućim tvarima u prehrambenom lancu (CONTAM). (2015). Znanstveno mišljenje o nitrofuranima i njihovim metabolitima u hrani. EFSA Journal, 13 (6), 4140.
- Hahn, FE (ur.). (2012). Mehanizam djelovanja antibakterijskih sredstava. Springer Science & Business Media.
- Herrlich, P., & Schweiger, M. (1976). Nitrofurans, skupina sintetskih antibiotika, s novim načinom djelovanja: diskriminacija specifičnih klasa glasnika RNA. Zbornik radova Nacionalne akademije znanosti, 73 (10), 3386-3390.
- McCalla, DR (1979). Nitrofurani. U Mehanizmu djelovanja antibakterijskih sredstava (str. 176-213). Springer, Berlin, Heidelberg.
- Miura, K., i Reckendorf, HK (1967). 6 Nitrofurani. U tijeku medicinske kemije (Vol. 5, str. 320-381). Elsevier.
- Olive, PL, i McCalla, DR (1975). Oštećenja DNK ćelije sisavaca od strane nitrofurana. Istraživanje raka, 35 (3), 781-784.
- Paul, HE, Ells, VR, Kopko, F., & Bender, RC (1959). Metabolička razgradnja nitrofurana. Časopis za medicinsku kemiju, 2 (5), 563-584.
- Vass, M., Hruska, K., i Franek, M. (2008). Nitrofuranski antibiotici: pregled primjene, zabrana i preostala analiza. Veterinarna medicina, 53 (9), 469-500.