KETOGENEZA: TIPOVI TIJELA, SINTEZA I RAZGRADNJA - BIOLOGIJA - 2026

Ketogeneza je proces kojim se dobije acetoacetata, β-hidroksibutirat i acetona, koji se zajedno nazivaju ketona. Ovaj složeni i fino regulirani mehanizam odvija se u mitohondrijama, od katabolizma masnih kiselina.

Dobivanje ketonskih tijela događa se kada je tijelo podvrgnuto iscrpnim razdobljima posta. Iako se ovi metaboliti uglavnom sintetiziraju u jetrenim stanicama, oni se nalaze kao važan izvor energije u raznim tkivima, kao što su skeletni mišići, u srčanom i moždanom tkivu.

Izvor: Sav vas

Β-Hidroksibutirat i acetoacetat su metaboliti koji se koriste kao supstrati u srčanom mišiću i korteksu bubrega. U mozgu, ketonska tijela postaju važni izvori energije kada je tijelo potrošilo zalihe glukoze.

Opće karakteristike

Ketogeneza se smatra vrlo važnom fiziološkom funkcijom ili metaboličkim putem. Obično se ovaj mehanizam odvija u jetri, iako se pokazalo da se može provoditi u drugim tkivima koja su sposobna metabolizirati masne kiseline.

Stvaranje ketonskih tijela glavna je metabolička izvedba acetil-CoA. Taj se metabolit dobiva iz metaboličkog puta poznatog kao β-oksidacija, što je razgradnja masnih kiselina.

Dostupnost glukoze u tkivima u kojima dolazi do β-oksidacije određuje metaboličku sudbinu acetil-CoA. U posebnim situacijama oksidirane masne kiseline gotovo su u cijelosti usmjerene na sintezu ketonskih tijela.

Vrste i svojstva ketonskih tijela

Glavno tijelo ketona je acetoacetat ili octena octena kiselina koja se uglavnom sintetizira u stanicama jetre. Ostale molekule koje čine ketonska tijela dobivaju se iz acetoacetata.

Redukcija acetooctene kiseline dovodi do D-β-hidroksibutirata, drugog tijela ketona. Aceton je spoj koji se teško razgrađuje i nastaje spontanom reakcijom dekarboksilacije acetoacetata (tako da ne zahtijeva intervenciju nijednog enzima), ako je prisutan u visokim koncentracijama u krvi.

Označavanje ketonskih tijela je osigurano konvencijom, jer strogo rečeno β-hidroksibutirat nema ketonsku funkciju. Te su tri molekule topive u vodi, što olakšava njihov transport u krvi. Njegova glavna funkcija je pružanje energije određenim tkivima kao što su skeletni i srčani mišići.

Enzimi koji sudjeluju u stvaranju ketonskih tijela nalaze se uglavnom u stanicama jetre i bubrega, što objašnjava zašto su ta dva mjesta glavni proizvođači ovih metabolita. Njegova sinteza odvija se isključivo i isključivo u mitohondrijskom matriksu stanica.

Jednom kada se te molekule sintetiziraju, one prelaze u krvotok, odlazeći u tkiva koja im trebaju, gdje se razgrađuju do acetil-CoA.

Sinteza ketonskih tijela

Uvjeti za ketogenezu

Metabolička sudbina acetil-CoA od β-oksidacije ovisi o metaboličkim potrebama tijela. To se oksidira CO ₂ i H ₂ O preko kiselog ciklusu limunske ili sinteze masnih kiselina, ako je metabolizam lipida i ugljikohidrata je stabilan u tijelu.

Kad tijelu treba stvaranje ugljikohidrata, oksaloacetat se koristi za proizvodnju glukoze (glukoneogeneza), umjesto da započne ciklus limunske kiseline. To se događa, kao što je spomenuto, kada tijelo ima neku nemogućnost u dobivanju glukoze, u slučajevima poput dugotrajnog posta ili prisutnosti dijabetesa.

Zbog toga se acetil-CoA dobiven oksidacijom masnih kiselina koristi za proizvodnju ketonskih tijela.

Mehanizam

Proces ketogeneze započinje proizvodima β-oksidacije: acetacetil-CoA ili acetil-CoA. Kad je supstrat acetil-CoA, prvi se korak sastoji od kondenzacije dviju molekula, reakcije katalizirane acetil-CoA transferazom, čime se dobije acetacetil-CoA.

Acetacetil-CoA se kondenzira s trećim acetil-CoA djelovanjem HMG-CoA sintaze, čime nastaje HMG-CoA (β-hidroksi-β-metilglutaril-CoA). HMG-CoA se razgrađuje u acetoacetat i acetil-CoA djelovanjem HMG-CoA lize. Na taj se način dobiva prvo tijelo ketona.

Acetoacetat se smanjuje na β-hidroksibutirat intervencijom β-hidroksibutirat dehidrogenaze. Ta reakcija ovisi o NADH.

Glavno tijelo ketonskog acetoacetata je β-keto kiselina koja je podvrgnuta neenzimskoj dekarboksilaciji. Taj je postupak jednostavan i stvara aceton i CO _2.

Tako ovaj niz reakcija stvara ketonska tijela. Topivost u vodi može se lako prenijeti krvlju, bez potrebe da se pričvrsti na strukturu albumina, kao što je slučaj sa masnim kiselinama koje su nerastvorljive u vodenom mediju.

Β-oksidacija i ketogeneza su povezane

Metabolizam masne kiseline stvara supstrate za ketogenezu, tako da su ta dva puta funkcionalno povezana.

Acetoacetil-CoA je inhibitor metabolizma masnih kiselina, jer zaustavlja aktivnost acil-CoA dehidrogenaze, koja je prvi enzim β-oksidacije. Nadalje, također inhibira na acetil-CoA transferazu i HMG-CoA sintazu.

Enzim HMG-CoA sintaza, podređen CPT-I (enzim uključen u proizvodnju acil karnitina u β-oksidaciji), igra važnu regulatornu ulogu u stvaranju masnih kiselina.

Regulacija β-oksidacije i njezin utjecaj na ketogenezu

Hranjenje organizama regulira složen skup hormonalnih signala. Ugljikohidrati, aminokiseline i lipidi koji se konzumiraju u prehrani talože se u obliku triacilglicerola u masnom tkivu. Inzulin, anabolički hormon, uključen je u sintezu lipida i stvaranje triacilglicerola.

Na razini mitohondrija, β-oksidacija kontrolira se ulaskom i sudjelovanjem nekih supstrata u mitohondrijama. Enzim CPT I sintetizira acil karnitin iz citosolnog Acyl CoA.

Kad se tijelo nahrani, Acetil-CoA karboksilaza se aktivira, a citrat povećava razinu CPT I, dok se njegova fosforilacija (reakcija ovisna o cikličkom AMP) smanjuje.

To uzrokuje nagomilavanje malonil CoA, koji potiče sintezu masnih kiselina i blokira njihovu oksidaciju, sprječavajući stvaranje uzaludnog ciklusa.

U slučaju posta, aktivnost karboksilaze je vrlo niska jer su razine enzima CPT I smanjene, a također je fosforiliran, aktivirajući i promičući oksidaciju lipida, što će naknadno omogućiti formiranje ketonskih tijela kroz acetil-CoA.

degradacija

Ketonska tijela difundiraju iz stanica u kojima su sintetizirana i krvotokom se prenose u periferna tkiva. U tim tkivima mogu se oksidirati kroz ciklus trikarboksilne kiseline.

U perifernim tkivima β-hidroksibutirat oksidira u acetoacetat. Potom se prisutni acetoacetat aktivira djelovanjem enzima 3-ketoacil-CoA transferaze.

Sukcinil-CoA djeluje kao donator CoA pretvarajući se u sukcinat. Aktivacija acetoacetata događa se tako da se spriječi pretvaranje sukcinil-CoA u sukcinat u ciklusu limunske kiseline, uz povezano spajanje GTP djelovanjem sukcinil-CoA sintaze.

Rezultirajući acetoacetil-CoA prolazi kroz tiolitičku razgradnju, stvarajući dvije molekule acetil-CoA koje su ugrađene u ciklus trikarboksilne kiseline, poznatiji kao Krebsov ciklus.

Stanicama jetre nedostaje 3-ketoacil-CoA transferaza, sprječavajući aktiviranje ovog metabolita u tim stanicama. Na taj se način jamči da ketonska tijela ne oksidiraju u stanicama gdje su proizvedena, već da se mogu prenijeti u tkiva u kojima je potrebna njihova aktivnost.

Medicinska važnost ketonskih tijela

U ljudskom tijelu, visoka koncentracija ketonskih tijela u krvi može uzrokovati posebna stanja koja se nazivaju acidoza i ketonemija.

Proizvodnja ovih metabolita odgovara katabolizmu masnih kiselina i ugljikohidrata. Jedan od najčešćih uzroka patološkog ketogenog stanja je visoka koncentracija fragmenata octenog dikarbonata koji se ne razgrađuju putem oksidacije trikarboksilne kiseline.

Kao posljedica toga, dolazi do povećanja razine ketonskih tijela u krvi iznad 2 do 4 mg / 100 N i njihove prisutnosti u urinu. To rezultira poremećajem intermedijarnog metabolizma ovih metabolita.

Određeni nedostaci neuroglandularnih čimbenika hipofize koji reguliraju razgradnju i sintezu ketonskih tijela, zajedno s poremećajima u metabolizmu ugljikovodika uzrok su stanja hiperketonemije.

Šećerna bolest i nakupljanje ketonskih tijela

Dijabetes melitus (tip 1) je endokrina bolest koja uzrokuje povećanu proizvodnju ketonskih tijela. Neadekvatna proizvodnja inzulina onemogućuje transport glukoze do mišića, jetre i masnog tkiva, na taj se način akumulira u krvi.

Stanice u nedostatku glukoze započinju proces glukoneogeneze i razgradnju masti i proteina kako bi obnovile svoj metabolizam. Kao posljedica toga, koncentracije oksaloacetata smanjuju se i povećava se oksidacija lipida.

Tada dolazi do nakupljanja acetil-CoA, koje u nedostatku oksaloacetata ne može slijediti put limunske kiseline, uzrokujući tako veliku proizvodnju ketonskih tijela, karakterističnih za ovu bolest.

Akumulacija acetona otkriva se njegovom prisutnošću u mokraći i dahu ljudi koji imaju ovo stanje, a zapravo je jedan od simptoma koji ukazuju na manifestaciju ove bolesti.

Reference

1. Blázquez Ortiz, C. (2004). Ketogeneza u astrocitima: karakterizacija, regulacija i moguća citoprotektivna uloga (doktorska disertacija, Complutense University of Madrid, Publication Service).
2. Devlin, TM (1992). Udžbenik biokemije: s kliničkim korelacijama.
3. Garrett, RH, i Grisham, CM (2008). Biokemija. Thomson Brooks / Cole.
4. McGarry, JD, Mannaerts, GP, & Foster, DW (1977). Moguća uloga malonil-CoA u regulaciji oksidacije jetrenih masnih kiselina i ketogeneze. Časopis za kliničko istraživanje, 60 (1), 265-270.
5. Melo, V., Ruiz, VM i Cuamatzi, O. (2007). Biokemija metaboličkih procesa. Reverte.
6. Nelson, DL, Lehninger, AL, & Cox, MM (2008). Lehningerovi principi biokemije. Macmillan.
7. Pertierra, AG, Gutiérrez, CV i drugi, CM (2000). Osnove metaboličke biokemije. Uredništvo Tébar.
8. Voet, D., i Voet, JG (2006). Biokemija. Panamerican Medical Ed.