NK STANICE: KARAKTERISTIKE, FUNKCIJE, VRSTE, VRIJEDNOSTI - BIOLOGIJA - 2026

A NK stanice (od engleskog N atural K Iller stanice), prirodne stanice ubojice ili prirodnih citocidlani, stanice su vrsta limfocita efektora uključeni u odgovorima imunog sustava ili nespecifično.

Te su stanice otkrivene prije više od 40 godina, a neki ih autori opisuju kao "granulirane limfocite" koji, za razliku od T i B limfocita, sudjeluju u urođenom imunološkom odgovoru i ne podvrgavaju se procesima genetičke preuređenosti u svojim zarodnim linijama.

Fotografija ljudske stanice prirodnog ubojice (Izvor: NIAID putem Wikimedia Commonsa)

Kako ne izražavaju zajedničke markere za ostale dvije klase limfocita, NK stanice su u početku nazvane "nultim stanicama". Međutim, daljnja istraživanja pokazala su da su u pitanju limfociti s velikim granulocitima.

Te stanice su sposobne kontrolirati različite vrste tumora i mikrobnih infekcija ograničavajući njihovo širenje i oštećenje tkiva. Nadalje, mogu lizirati različite vrste stanica bez definirane antigene stimulacije.

NK stanice su izuzetno važne stanice u prvoj liniji obrane protiv patogena, što je činjenica koja je dokazana studijama u kojima ljudska bića koja imaju nedostatak NK stanica mogu pretrpjeti smrtonosne infekcije tijekom djetinjstva.

karakteristike

Djelovanje prirodne stanice ubojice, odnos prema bolesti i lokaciji u ljudskom tijelu. Izvor: Nacionalni institut za alergije i zarazne bolesti (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

NK stanice nalaze se u manjem omjeru od bilo koje druge dvije klase limfocita (čine 2 do 10% cirkulirajućih limfocita), a budući da pripadaju urođenom obrambenom sustavu, smatra se da su bile među prvim uključenim staničnim elementima. u zaštiti višećelijskih organizama.

Poput T limfocita i B limfocita, NK stanice su dio hematopoetskog sustava sisavaca i izvedene su iz hematopoetskih stanica prašina koje eksprimiraju CD34 + membranske markere, koji su poznati i kao HPC stanice.

Iako se zna da T limfociti sazrijevaju u timusu, a B limfociti sazrijevaju u koštanoj srži, pokušaji određivanja kompletnog razvojnog puta za NK iz prekursora HPC nisu bili u potpunosti uspješni; poznato je samo da su timovi neovisni.

NK stanice izražavaju molekule adhezije na površini membrane poznate kao CD2, LFA-1, NCAM ili CD56. Oni također eksprimiraju receptore niskog afiniteta za konstantni dio (Fc) imunoglobulina IgG koji se zajedno nazivaju FcγRIIIA ili CD16.

Citosolne komponente

Unutrašnjost prirodne citocidne stanice prepuna je velikih citosolnih granula koje su napunjene perforinom, granzimima i proteoglikanima.

Perforini su proteini koji stvaraju pore koji "probijaju" plazma membranu stanica koje napadaju NK. Granzimi, s druge strane, su serinske proteaze koje ulaze u stanice kroz pore formirane perforini i razgrađuju unutarćelijske proteine.

Kombinirano djelovanje perforina i granzima rezultira zaustavljanjem proizvodnje virusnih ili bakterijskih proteina te apoptozom ili programiranom staničnom smrću zaražene stanice.

Značajke

Obojena skenirajuća elektronska mikrografija prirodne stanice ubojice od ljudskog davaoca. Izvor: Nacionalni institut za alergije i zarazne bolesti (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

Prirodne stanice ubojice funkcioniraju u uklanjanju "target" ili "target" stanica prirodnim putem, to jest spontano i bez puno specifičnosti, jer ne zahtijevaju nikakvu antigenu.

Jedna od najvažnijih funkcija ove skupine stanica je njihova sposobnost ubijanja tumorskih stanica, posebno onih koje pripadaju hematopoetskim linijama, kao i stanice koje napadaju različite vrste virusa i / ili bakterija.

Njegovo djelovanje snažno je potaknuto faktorima kao što su IFN-a i β interferoni, kao i interleukin IL-12.

Zahvaljujući činjenici da ove stanice proizvode neke važne citokine za imunološki sustav, NK sudjeluju u imunološkoj regulaciji, kako u urođenom, tako i u adaptivnom ili specifičnom sustavu.

Na primjer, proizvodnja interferon gama (IFN-γ) u NK stanicama može poremetiti sudjelovanje makrofaga u urođenom imunitetu, jer ova molekula ometa fagocitne i mikrobicidne aktivnosti.

U isto vrijeme, IFN-γ proizveden prirodnim citocidima može modificirati posvećenost čitave populacije pomagačkih T-stanica, jer IFN-γ također inhibira širenje i razvoj jedne populacije u odnosu na drugu.

NK stanice predstavljaju prvu liniju obrane tijekom virusnih infekcija, jer kontroliraju replikaciju virusa dok se citotoksične T stanice aktiviraju, razmnožavaju i diferenciraju, što može potrajati više od 6 dana.

vrste

Populacije NK stanica vrlo su heterogene, i fenotipsko, funkcionalno i anatomsko. Pored toga, njegove karakteristike ovise o vrsti organizma koji se proučava.

Kod glodavaca

U mišjem (mišjem) modelu opisana su tri različita seta prirodnih citocidnih stanica koje se međusobno razlikuju izrazom markera CD11b i CD27. U tom smislu postoje stanice CD11bdullCD27 +, CD11b + CD27 + i CD11b + CD27dull.

Nadkripta "prigušeno" odnosi se na "isključeno" ili "neaktivno" i u ovom se slučaju koristi za opisivanje stanja dosadnosti na površini mišjih stanica.

CD11bdullCD27 + stanice razlikuju se od prekursora dvostrukog pozitivnog tipa (CD11b + CD27 +) koji zauzvrat dovodi do zrelijeg tipa NK stanica kod glodavaca: CD11b + CD27dull.

Za dvostruke pozitivne linije i linije CD11b + CD27dull karakteristične su eliminacija njihovih ciljnih stanica i izlučivanjem citokina poznatog kao interferon (INF-γ). Međutim, potonji se nalaze u nečemu što se naziva "replikativna senescencija".

Tri vrste NK stanica raspoređene su u različitim tkivima. CD11bdullCD27 + stanice pretežno su u limfnim čvorovima i koštanoj srži. CD11b + CD27dull stanice obilno su u krvi, slezini, plućima i jetri; u međuvremenu, dvostruke pozitivne stanice imaju homogenu ili sistemsku raspodjelu.

Kod ljudi

NK stanice u ljudi klasificiraju se i prema površinskim markerima koje izražavaju, ali u ovom se slučaju razlikuju po prisutnosti markera CD56dim i CD56bright. Nadpisi "dim" i "svijetle" odnose se na "tamno" i "svjetlo".

Razlike između ovih ćelija leže u svojstvima "ciljanog pretraživanja" svake od njih, a koje se daju prisutnošću jednog ili drugog markera.

U perifernoj krvi i slezini ljudi glavni tip NK ćelija poznat je kao CD56dimCD16 +, koji obično eksprimiraju porfirinski protein i citotoksični su. Oni također proizvode IFN-γ kao rezultat interakcije s tumorskim stanicama pod in vitro uvjetima.

CD56brightCD16- stanice nalaze se u limfnim čvorovima i krajnicima, koji, umjesto da stvaraju porfirin, luče citokin IFN-γ kao odgovor na stimulaciju interleukinima IL-12, IL-15 i IL-18.

Kod ljudi i glodara smatra se da su krajnici i drugi sekundarni limfoidni organi mjesto proizvodnje i sazrijevanja većine NK stanica.

Neke studije sugeriraju da postoji određena sličnost između humanih CD56 svjetlećih stanica i CD11dulnih stanica glodavaca u pogledu anatomske lokacije, fenotipskih karakteristika, sadržaja citosolnog perforina, proliferativnog potencijala i površinske ekspresije interleukina IL-7R.

Normalne vrijednosti

Imaju prilično kratak poluživot (otprilike 2 tjedna), a vjeruje se da u odraslom čovjeku u prometu ima oko 2 trilijuna stanica. Obilno ih ima u krvi, slezini i drugim limfoidnim i ne-limfoidnim tkivima.

Studije pokazuju da je normalna koncentracija u odraslih muškaraca i žena oko 200 do 600 stanica po mikrometru testirane krvi.

Aktivacija i sazrijevanje

Ubijanje stanica karcinoma posredovanih NK stanicama (Izvor: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW putem Wikimedia Commonsa)

Intenzitet i kvaliteta reakcija na citotoksične NK stanice ovisi o mikrookruženju koje stvaraju citokini i interakciji s drugim stanicama imunološkog sustava, posebno s T stanicama, dendritičkim stanicama i makrofagama.

Među aktivirajućim citokinima NK stanica su interleukini, točnije IL-12, IL-18 i IL-15; kao i interferon tipa I (IFN-I). Interferon i interleukini su snažni aktivatori efektorske funkcije NK-a.

Interleukin IL-2 je također uključen u promicanje proliferacije, citotoksičnosti i lučenja citokina od strane NK stanica.

IL-15 je ključan za diferencijaciju NK-a, dok su IL-2 i IL-18 neophodni za kasnije sazrijevanje takvih stanica.

Postupak aktivacije

Prirodne citocidne stanice aktiviraju se zahvaljujući prepoznavanju samo-molekula (proces poznat na engleskom kao „prepoznavanje samo-molekula“) koji se konstitutivno eksprimiraju u uvjetima ustaljenog stanja.

U svojim membranama ove stanice izražavaju različite članove obitelji površinskih proteina koji sadrže dvije ili tri domene slične imunoglobulinu u svojim izvanćelijskim dijelovima i motivima sličnim aktivacijskim domenima imunoreceptora putem tirozina u njihovoj unutarćelijskoj regiji.

Svaka NK ćelija može eksprimirati jedan ili više ovih receptora proteina, a svaki receptor može prepoznati specifični oblik molekule histokompatibilnosti velikog razreda I (MHC-I).

Prepoznavanje između ove molekule i receptora na površini prirodnih citocidnih stanica dovodi do stvaranja kompleksa s obilnim peptidima dobivenim iz "samo" proteina.

Receptori su uglavnom inhibitorni proteini koji aktiviraju tirozin fosfatazu koji sprečavaju stanicu da emitira normalne odgovore.

Mehanizam djelovanja

Eliminacija ili smrt posredovana prirodnim stanicama ubojica slična je onoj koja se događa tijekom citolitičkog djelovanja limfocita CD8 T (citotoksični), iako je razlika u tome što su NK konstitutivni citotoksični, to jest da ih nije potrebno prije aktivirati.

Aktivni NK-i eksprimiraju FasL ligand, izazivajući na taj način smrt ciljnih stanica koje relativno brzo s lakoćom eksprimiraju Fas protein na svojoj površini.

Nakon stvaranja kompletnog FasL / Fas, dolazi do procesa poznatog kao "degranulacija", koji se završava oslobađanjem porfirina i granzima na međustaničnim kontaktnim mjestima.

Ubijanje stanica karcinoma posredovanih NK stanicama (Izvor: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW putem Wikimedia Commonsa)

Unatoč gore spomenutim sličnostima, NK se razlikuju od citotoksičnih mehanizama posredovanih T stanicama po tome što prepoznavanje njihovih ciljnih stanica ne ovisi o proteinima glavnog kompleksa histokompatibilnosti.

Druga razlika je u tome što NK stanice nemaju sustav "imunološkog pamćenja", što pokazuje činjenica da se njihova aktivnost ne povećava nakon drugog izlaganja ciljanim stanicama.

Razlikovanje zdravih i zaraženih stanica

Prirodni citocidi razlikuju zdravu stanicu od zaražene ili tumorske (karcinomske) stanice zahvaljujući ravnoteži aktiviranja i inhibicije signala koje prepoznaju specifični površinski receptori.

Ovi receptori su dvije vrste: lektinski tip (proteini koji vežu ugljikohidrate i druge proteine) i imunoglobulinski tip (slično kao konstantna regija imunoglobulina).

U drugoj skupini prepoznaju se imunoglobulinski slični receptori ubojice (KIR) koji su sposobni prepoznati i vezati specifične oblike proteina glavne klase I kompleksne histokompatibilnosti (HLA- B ili HLA-C).

Važno je napomenuti da NK-i ne "napadaju" stanice koje izražavaju normalne razine molekula MHC klase I, nego ubijaju stanice koje izražavaju strane molekule ovog tipa ili one kojima nedostaju spomenuti markeri (što je tipično za tumorske stanice i zaraženi virusima).

markeri

NK-ovi izražavaju neke uobičajene membranske markere za monocite i granulocite, a druge tipične za T-limfocite.

S druge strane, prirodni citocidi izražavaju različite skupine površinskih markera, ali još nije jasno da li heterogenost ukazuje na stanične subpopulacije ili stadije tijekom njihove aktivacije ili sazrijevanja.

Neki primjeri markera NK ćelija su:

CD7, CD2 i CD5

NK stanice potječu od istog roditelja koji daje stanice T. Ova roditeljska stanica obično izražava markere CD7, CD2 i povremeno CD5.

CD2 je protein molekularne mase 50 kDa koji je također prisutan u stanicama T. Poznat je kao molekula površinske adhezije i sudjeluje u aktivaciji T stanica.

CD5 je normalno prisutan u T stanicama i nekim subpopulacijama B. On je marker od 67 kDa i također ima adhezivne funkcije.

CD7 marker tipičan je za hematopoetske matične stanice, a nađen je i u određenim subpopulacijama T stanica, ima molekulsku masu od 40 kDa i funkcionira u transdukciji signala.

CD 11

Ovaj se receptor dijeli između NK-a, monocita i granulocita. Ima molekulsku masu od 165 kDa i može se povezati s drugim površinskim markerima. Njegove glavne funkcije su ljepljive, osobito tijekom procesa fagocitoze ili „opsonizacije“.

CD16

To je 50-70 kDa receptor koji se veže na transmembransku molekulu fosfatidil inozitola. Sudjeluje u aktiviranju prirodnih stanica ubojica, a nalazi se i u granulocitima i makrofazima.

On također djeluje kao receptor za konstantno područje gama lanca nekih antitijela.

CD27

Nalazi se u većini T limfocita i homodimer je peptidnog lanca od 55 kDa. Čini se da je član porodice receptora faktora nekroze tumora (TNF-R) te je također uključen u ko-stimulaciju T stanica.

CD56

Ovaj receptor jedinstven je za NK stanice i sastoji se od 135 i 220 kDa lanaca. Sudjeluje u "homotipskom" prianjanju ovih stanica.

Reference

1. Abbas, A., Lichtman, A., i Pober, J. (1999). Stanična i molekularna imunologija (3. izd.). Madrid: McGraw-Hill.
2. Burmester, G., i Pezzutto, A. (2003). Atlas imunologije u boji s doprinosima autorima. New York, SAD: Thieme.
3. Caligiuri, MA (2008). Ljudske stanice prirodnih ubojica. Krv, 112, 461–469.
4. Kindt, T., Goldsby, R., i Osborne, B. (2007). Kubyjeva imunologija (6. izd.). Meksički DF: McGraw-Hill Interamericana iz Španjolske.
5. Mandal, A. i Viswanathan, C. (2015). Prirodne stanice ubojice: U zdravlju i bolesti. Hematol Oncol matične ćelije Ther, 1–9.
6. Vivier, E., Tomasello, E., Baratin, M., Walzer, T., i Ugolini, S. (2008). Funkcije prirodnih stanica ubojica. Nature Immunology, 9 (5), 503–510.
7. Vivier, E., Zitvogel, L., Lanier, LL, Yokoyama, WM, & Ugolini, S. (2011). Urođeni ili prilagodljivi imunitet? Primjer prirodnih stanica ubojica. Znanost, 331, 44-49.