HEPARAN SULFAT: FUNKCIJE, SINTEZA, ODNOS S BOLESTIMA - BIOLOGIJA - 2026

Heparan sulfat je izvanstanični matriks proteoglikana. Uz to, postoji na staničnoj površini različitih stanica, uključujući kožne fibroblaste i stijenku aorte. Heparan sulfat se može naći u slobodnom obliku ili stvaranjem različitih proteoglikana heparan sulfata (HSPG).

Među poznatim HSPG-ovima su one koje su dio staničnih membrana (syndecans), one koje su usidrene na staničnoj membrani (glipikanci) i one koje čine izvanstanični matriks (perlecan, agrin i kolagen XVIII).

Kemijska struktura heparan sulfata: Izvor: Roland Mattern

Heparan sulfat, poput heparina, dio je obitelji glikozaminoglikana. Zapravo su strukturno vrlo slične, ali male razlike čine da imaju različite funkcije.

Sastoji se od obilnih jedinica D-glukuronske kiseline s podjedinicama N-acetilglukozamina opetovano i naizmjenično. Također sadrži ostatke D-glukozamina koji se mogu sulfatirati ili acetilirati.

Heparan sulfat može se vrlo specifično vezati za određene proteine, a oni se na engleskom nazivaju HSBP zbog njegove skraćenice (Heparan Sulfate-vezujući proteini).

HSBP su heterogeni skup proteina, od kojih se svaki odnosi na različite fiziološke procese, poput: imunološkog sustava, strukturnih proteina izvanstanične matrice, staničnog spajanja, morfogeneze, metabolizma lipida ili popravljanja stanica.

U tom smislu mogu se spomenuti neke strukture koje se vežu na heparan sulfat: citokini, hemokini, faktori koagulacije, faktori rasta, komplementarni proteini, kolagena vlakna, vitronektin, fibronektin, transmembranski receptori (TLR4) ili proteini stanična adhezija, između ostalog.

Značajke

Heparan sulfat u izvanćelijskom matriksu je sposoban za interakciju s raznim molekulama, poput proteina samog matriksa i faktora rasta.

Kaže se da heparan sulfat djeluje kao 1) slobodan 2) ili je pričvršćen na HSBP u izvanćelijskom matriksu ili na površini staničnih membrana, ovisno o okolnostima i potrebama.

Kad djeluje slobodno, fragmentira usvajajući topljivi oblik. Heparan sulfat je koristan kod upale ili procesa oštećenja tkiva, tako da doprinosi obnovi tkiva u fiziološkim uvjetima.

Na nivou dendritičke stanice sposobna je vezati i aktivirati TLR4 receptore. To pokreće dendritičku stanicu da sazri i obavlja svoje funkcije kao stanica koje predstavlja antigen.

Srčani fibroblasti također posjeduju ove receptore i na ovoj razini njihova aktivacija potiče porast interleukina -1ß (IL1-ß) i ekspresiju ICAM-1 i VCAM-1 receptora. To pokazuje da aktivno sudjeluje u obnavljanju srčanog tkiva.

S druge strane, heparan sulfat štiti integritet vaskularnog endotela. Među najistaknutijim djelovanjima na ovoj razini su: regulira količinu lipida u endotelu, pohranjuje faktore rasta i sudjeluje u vezanju enzima superoksid dismutaza na endotel (antioksidacijsko djelovanje).

Sve ove funkcije sprječavaju ekstravazaciju proteina u ekstravaskularni prostor.

Sinteza

Heparan sulfat sintetizira većina stanica, posebno fibroblasti.

Ipak, vjeruje se da endotelne stanice vaskularne stijenke igraju temeljnu ulogu u regulaciji procesa koagulacije i tromboze.

Vidjelo se da mnoga njegova djelovanja imaju veze sa inhibicijom agregacije trombocita i aktivacijom i otapanjem ugruška aktivacijom plazminogena.

Stoga se vjeruje da ove stanice sintetiziraju najmanje 5 vrsta heparan sulfata, a neke od njih vežu se na određene faktore zgrušavanja. Među enzimima koji su uključeni u sintezu heparan sulfata su glikoziltransferaze, sulfotransferaze i epimeraza.

Heparan sulfat i rak

Protepaglikani heparan sulfata i heparan sulfata (HSPG) uključeni su u različite mehanizme koji promiču neke onkogene patologije.

Uz to, vidjelo se da postoji prekomjerna ekspresija HSPG u stanicama karcinoma dojke, gušterače ili debelog crijeva, između ostalih.

Među uključenim čimbenicima su poremećaji u biosintezi heparan sulfata i HSGP-a, strukturne promjene obje molekule, intervencija u regulaciji apoptoze, stimulacija evazije imunološkog sustava, pojačana sinteza heparanasa.

Poremećaji biosinteze i strukturne promjene

Vjeruje se da poremećaj u biosintezi heparan sulfata ili strukturne promjene HSPG mogu utjecati na razvoj i napredovanje određenih vrsta neoplazmi i solidnih tumora.

Jedan od mehanizama onkogene indukcije je prevelika stimulacija receptora faktora rasta fibroblasta modificiranim HSPG; čime se povećava mitotski kapacitet i sinteza DNK stanica raka (angiogeneza tumora).

Isto tako, djeluje na stimulaciju receptora faktora rasta koji potiču iz trombocita, sa sličnim posljedicama.

Regulacija apoptoze

Otkriveno je i da heparan sulfat i HSPG igraju kritičnu ulogu u regulaciji apoptoze stanica kao i staničnoj staroscenciji (starenju).

Evazija imunološkog sustava

Drugi uključeni mehanizam je sposobnost suzbijanja staničnog odgovora, pogodujući progresiji tumora uslijed evazije imunološkog sustava.

Nadalje, proteoglikani heparan sulfata mogu poslužiti kao biomarkeri prisutnosti karcinoma i zauzvrat se mogu koristiti kao meta imunoterapije specifičnim antitijelima ili drugim lijekovima.

Oni također utječu na urođeni imunitet, jer je poznato da se NK stanice aktiviraju protiv stanica raka kad se vežu na HSGP, prepoznavanjem liganda prirodnim citotoksičnim receptorima (NCR).

Međutim, stanice raka potiču porast enzima heparanaze, što rezultira smanjenom interakcijom NK receptora ubojica i HSGP (NCR-HSPG).

Povećana diferencijacija stanica

Konačno, strukture heparan sulfata i modificiranog HSPG povezane su sa staničnom diferencijacijom. Poznato je da ćelije koje pretjerano eksprimiraju modificirane molekule heparan sulfata smanjuju sposobnost diferencijacije i povećavaju sposobnost proliferacije.

Razgradnja heparan sulfata

Povećana sinteza određenih enzima, kao što su heparanaze, metaloproteinaze, kao i djelovanje reaktivnih kisikovih vrsta i leukocita, djeluju razgrađujući i heparan sulfat i HSPG.

Povećani heparani uništavaju integritet endotela i povećavaju vjerojatnost metastaziranja raka.

Virusni receptor

Vjeruje se da heparan sulfat peptidoglikan može biti uključen u vezanje HPV virusa na staničnu površinu. Međutim, oko toga još uvijek postoji mnogo kontroverzi.

U slučaju herpesvirusa, slika je mnogo jasnija. Herpesvirus ima površinske proteine ​​zvane VP7 i VP8 koji se vežu na ostatke heparan sulfata na staničnoj površini. Nakon toga dolazi do fuzije.

S druge strane, kod infekcije denge, vezivanje virusa na stanicu pogoduje negativnim nabojima koje posjeduje heparan sulfat, koji privlače virus.

Koristi se kao coreceptor, olakšavajući pristup virusu na staničnoj površini, da bi se kasnije vezao za receptor koji omogućava virusu da uđe u stanicu (endocitoza).

Sličan mehanizam javlja se u slučaju respiratornog sincicijskog virusa, budući da se virusni G-protein na površini veže na heparan sulfat, a zatim se veže na hemokinski receptor (CX3CR1). Ovako virus uspijeva ući u stanicu domaćina.

Heparan sulfat i njegova veza s Alzheimerovom i Parkinsonovom bolešću

U istraživanju ovih bolesti, istraživači su otkrili da postoji unutarćelijska razgradnja ili promjena vlakna Tau proteina, kada se vežu na peptidoglikane heparan sulfata.

Čini se da je mehanizam sličan degradaciji koju uzrokuju prioni. To uzrokuje neurodegenerativne poremećaje koji se među ostalim nazivaju tauopatije i sinukleopatije, poput Alzheimerove, Pickove bolesti, Parkinsonove ili Huntingtonove bolesti.

Reference

1. Heparan sulfat. Wikipedia, Slobodna enciklopedija. 8 travanj 2019, 14:35 UTC 5 kolovoz 2019, 03:27 wikipedia.org.
2. Nagarajan A, Malvi P, Wajapeyee N. Heparan sulfat i heparanski sulfatni proteoglikani u pokretanju i napredovanju raka. Prednji endokrinol (Lozana). 2018; 9: 483. Dostupno od: ncbi.nlm
3. Kovensky, J. Heparan sulfati: strukturne studije i kemijske modifikacije. 1992. Teza predstavljena za stjecanje stupnja doktora kemijskih znanosti sa Sveučilišta u Buenos Airesu. Dostupno na: digitalna knjižnica.
4. García F. Osnove imunobiologije. 1997. Prvo izdanje. Nacionalno autonomno sveučilište u Meksiku. Dostupno na: books.google.co.ve
5. „Tauopatije.” Wikipedia, Slobodna enciklopedija. 7 stu 2018, 09:37 UTC. 9. kolovoza 2019., 14.45 en.wikipedia.org.
6. Velandia M, Castellanos J. Dengue virus: struktura i virusni ciklus. Zaraziti. 2011; 15 (1): 33-43. Dostupno na: scielo.org
7. García A, Tirado R, Ambrosio J. Je li patogeneza humanog respiratornog sincicijskog virusa faktor rizika za razvoj dječje astme? Časopis Medicinskog fakulteta UNAM-a. 2018; 61 (3): 17-30. Dostupno na: medigraphic.com