- vrste
- Značajke
- Povezanost C5a i C3a s patogenezom
- Prijemnici
- Sustavi dopunjavanja u donjim kralježnjacima
- Reference
Su anaphylatoxins su peptidni fragmenti male molekularne težine su generirani pomoću aktivacije komplementa sustava. Vrlo su hidrofilni, s alfa-spiralnom strukturom povezanom s 3 disulfidna mosta.
Proteolitički se aktiviraju cijepanjem na određenom mjestu, formirajući a i b fragmente. Ti se peptidi vežu na specifične receptore eksprimirane na površini stanica i pojačavaju različite upalne reakcije, djelujući kao aktivatora stanica.
Anafilotoksin C5a protein. Jawahar Swaminathan i osoblje MSD-a iz Europskog instituta za bioinformatiku iz Wikimedia Commonsa.
Njegove efektorske funkcije uključuju kemotaksiju, oslobađanje upalnih medijatora i aktiviranje granulocita, mastocita i makrofaga. Nedavno je također pokazano da se anafilatoksini stvaraju lokalno unutar tkiva prisutnošću patogena.
vrste
Anafilotoksini uključuju peptide C3a, C5a i C4a. Ovo su fragmenti cijepanja male molekularne mase (~ 10 kDa) α lanca komponenti komplementa C3, C4 i C5, koji se oslobađaju tijekom aktivacije komplementa.
Međutim, treba napomenuti da se za C4a pokazalo samo da se veže na svoj receptor s niskim afinitetom, a nije ustanovljen specifičan receptor za njega.
Sa svoje strane, C5a je najsnažniji od tih peptida, odnosno potiče upalu i snažan je kemotraktant za neutrofile, makrofage i monocite.
Iako niži kralježnjaci posjeduju sustave komplementa za koje se vjeruje da djeluju slično kao kod sisavaca, anafilatoksinski receptori prethodno nisu karakterizirani kod nijednih kralježnjaka koji nisu sisavci.
Značajke
Anafilotoksini nastaju enzimskim cijepanjem tijekom aktivacije komplementa klasičnim, lektinskim ili alternativnim putevima.
U kaskadi aktivacijske kaskade, cijepanje C3 ili C5 C3 ili C5 konvertaza dovodi do stvaranja velikog fragmenta, C3b ili C5b, i malog peptidnog fragmenta, C3a ili C5a.
C3b i C5b nastavljaju kaskadu aktivacije komplementa na mikrobnim ili staničnim površinama, dok se C3a i C5a oslobađaju u tekućoj fazi da djeluju kao anafilatoksini koji posreduju u različitim biološkim djelovanjima.
Povećavaju vaskularnu propusnost, potiču kontrakcije glatkih mišića i potiču oslobađanje histamina iz mastocita i sekretornih granula iz granulocita i makrofaga.
Nadalje, C5a, jedan od najmoćnijih peptida, je moćan kemoatratant za neutrofile i ostale leukocite.
Kemoatraktanta još nisu pripisana C4a, dok se čini da C3a ciljaju uglavnom eozinofile, matične stanice i matične stanice hemopoetike, kontrakciju glatkih mišića, povećanu propusnost krvnih kapilara, pa čak i anafilaktički šok.
Sažetak puta aktiviranja kaskade kaskada. Autor Perhelion, iz Wikimedia Commons.
Povezanost C5a i C3a s patogenezom
Iako upala posredovana C5a i C3a igra važnu ulogu u kontroli infekcije, brojna klinička istraživanja pokazala su da su povezana i s patogenezom različitih upalnih i autoimunih bolesti poput sepse, sistemskog eritematoznog lupusa (SLE), gubitak trudnoće, sindrom antifosfolipidnih antitijela (APS), ishemija i astma.
Stoga se sugeriše da napad C5a i C3a receptora i / ili liganda može umanjiti neželjene upalne reakcije, kao i oštećenje tkiva u određenim patološkim stanjima. C5a i C3a mogu biti efikasni terapeutski ciljevi.
Prijemnici
Općenito, anafilatoksini vrše većinu bioloških aktivnosti vezanjem triju srodnih receptora, to jest; C3a receptor, C5a receptor i C5a sličan receptor, C5L2.
U ljudi su identificirane tri vrste transmembranskih receptora koji posreduju u djelovanju anafilatoksina: C3aR, koji se specifično veže za C3a; C5aR, koji se veže za C5a; i C5L2, za koja sva tri anafilatoksina mogu biti ligandi.
Prva dva receptora povezana su s regulatornim G proteinima, dok se pokazalo da receptor C5L2 usmjerava veze na signalne putove posredovane s proteinima.
Raspodjela ovih receptora nije ograničena na leukocite. Izražavaju se i u mnogim ne-mijeloidnim staničnim tipovima, uključujući hepatocite, epitelne stanice pluća, endotelne stanice, astrocite mozga i mikroglijske stanice.
U tim tipovima stanica mogu posredovati sudjelovanje anafilatoksina u različitim vaskularnim, plućnim, regenerativnim i degenerativnim neurološkim stanjima.
Ako se anafilatoksini ne vežu na svoje receptore, brzo se razgrađuju karboksipeptidazama u plazmi, koji uklanjaju ostatak arginina C-terminala iz svakog peptida.
Derivati arginina su neaktivni ili imaju aktivnosti 10 do 1000 puta niže od nativnih peptida.
Sustavi dopunjavanja u donjim kralježnjacima
Donji kralježnjaci, poput gmazova, vodozemaca i riba, posjeduju komplementarne sustave koji se na mnogo načina smatraju funkcionalno sličnim onima sisavaca.
Kompletan posredovani zaštitni imuni odgovor, poput citolize i opsonizacije, dokazan je kod nekih od ovih životinja.
Nedavno je pokazano da C3a lužnjaka Ciona intestinalis ima hemotaktičke aktivnosti za tunicirane hemocite, što sugerira prisutnost C3aR receptora u ovih životinja.
Protohordati, sa svoje strane, možda nemaju C4a i C5a, pa se vjeruje da klasični put aktivacije komplementa, koji stvara C4a i litski put koji stvara C5a, kod ovih životinja nema.
Međutim, gnatostomne ribe posjeduju sve poznate načine aktivacije komplementa, a molekule C3, C4 i C5 identificirane su s nekoliko vrsta riba. Zanimljivo je da ribe imaju višestruke izoforme nekoliko komponenti komplementa, uključujući C3, C2 / Bf, C4 i C5.
Iako su predložene različite funkcije za C3 izoforme, ostaje da se utvrdi postoje li različiti receptori za te izoforme.
Reference
- Od Janga. Anaphylatoxins. Priručnik biološki aktivnih peptida.pp.625-630
- Gennaro R, Simonic T, Negri A, Mottola C, Secchi C, Ronchi S, Romeo D. C5a fragment goveđeg komplementa. Pročišćavanje, biotesta, aminokiselinski slijed i ostale strukturne studije. Europski časopis za biokemiju. 1986; 155 (1): 77-86.
- Holland CH, Lambris JD. Funkcionalni receptor za anafilatoksin C5a u teleost vrstama. Časopis za imunologiju. 2004; 172 (1): 349-355.
- Klos A, Tenner AJ, Johswich K, Ager R, Reis ES, Köhlc J. Uloga anafilatoksina u zdravlju i bolesti. Molekularna imunologija. 2009; 46 (14): 2753-2766.
- Ogata RT, Rosa PA, Zepf NE. Slijed gena za komponentu C4 mišjeg komplementa. Časopis za biološku kemiju. 1989, 264 (28): 16565-16572.
- Peng Q, Li K, Sacks SH, Zhou W. Uloga anafilatoksina C3a i C5a u regulaciji urođenih i adaptivnih imunoloških odgovora. Ciljevi upale i alergije. 2009; 8 (3): 236-246.